[发明专利]二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及二氢萘并[2,1‑d]异噁唑酰胺类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。本发明CYP1B1抑制剂在肿瘤治疗中的研究，为开发具有靶向性和低毒副作用的抗肿瘤药物提供新的思路。CYP1B1酶抑制剂与传统的抗肿瘤药物联合用药可以明显提高药物的抗肿瘤活性，提高特异性和有效性，具有更为广阔的发展前景。本发明通过实验结果显示，本课题组合成的二氢萘并[2,1‑d]异噁唑酰胺类衍生物具有开发抗肿瘤药物增敏剂的前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物和制备方法，及其作为CYP1B1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

细胞色素CYP1B1是一种在许多与激素相关的肿瘤组织中特异性高表达的CYP450酶，可代谢雌激素为致癌产物，激活芳香烃类前致癌物，从而导致各种肿瘤的发生发展。研究表明CYP1B1是一种重要的CYP450系氧化代谢酶，参与代谢外源性化合物及前致癌物，与肿瘤的易感性相关。它广泛存在于肝外组织如乳腺、胃、子宫、卵巢、肺等组织中，在多种恶性肿瘤组织中高频率的表达，而在相应的正常组织中不表达或极低水平的表达。诸多研究结果意味着CYP1B1可能是一种新的癌症标记蛋白，为肿瘤的治疗提供新的靶点。

近年来，CYP1B1抑制剂研究开发成为了药物研发领域的热点，多项研究表明CYP1B1抑制剂可以增强抗癌药多西紫杉醇或阿霉素对肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺、结直肠癌、胃癌和白血病等癌症细胞系的化疗效果。更重要的是，一些抑制剂也被实验证明可以克服多西紫杉醇或阿霉素耐药的癌细胞株的耐药性。McFadyen等的研究显示：将多西紫杉醇分别暴露于有CYP1B1表达的细胞和没有CYP1B1表达的细胞，发现在没有CYP1B1表达的细胞中，多西紫杉醇产生的细胞毒性比在有CYP1B1表达的细胞中要高4倍以上。另外，用已知的CYP1B1抑制剂α－萘黄酮和多西紫杉醇共同孵育后，发现将导致完全相反的细胞毒性结果。从而推测，CYP1B1对多西紫杉醇的灭活可能是造成对多西紫杉醇药物抵抗的原因。Sissung等认为CYP1B1所催化的雌激素-3，4-醌和甲氧雌二醇可能是多西他赛疗效下降的原因。

CYP1B1参与了前致癌物活化和抗癌药物代谢失活，是诱发癌症和导致抗癌药物失效的重要因素，因此使用CYP1B1抑制剂对其活性进行抑制，可起到化学保护作用，并减少肿瘤耐药性的产生，在肿瘤的治疗中发挥重要作用。因此，研究新型的特异性更强的CYP1B1抑制剂，对肿瘤药物患者的临床治疗及逆转化疗药物多药耐药现象至关重要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新型二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其作为CYP1B1酶抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的新型二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

所述R₁选自氢、卤素、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。

所述X或Y选自N或S。

优选的，所述R₁选自氢、卤素或C₁-C₆烷基。

本发明通式(I)所示的二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物，选自：

本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。