[发明专利]一种改性透明质酸钠、制备方法以及应用其制备的微球

说明书

本发明公开了一种改性透明质酸钠的制备方法，包括以下步骤：(1)称取一定量的HANa于三口烧瓶中，并加入氢氧化钠水溶液，搅拌使其溶解，制得第一混合物；(2)称取一定量的第一分子溶于N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)中，并将其与上述三口烧瓶中的第一混合物反应，制得第二混合物；(3)将上述第二混合物进行纯化处理，进而制得所述改性透明质酸钠。以及应用该改性透明质酸钠制备微球，利用微流控装置，形成“油包水”型乳液，并在紫外光照下进行聚合反应。微球可快速高效地吸附亲水性药物，即在短时间内吸附亲水性药物，并对其有较高的包封率和载药量。另外，HANa‑GMA湿球具有一定的弹性。

领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种改性透明质酸钠、制备方法以及应用其制备的微球。

背景

透明质酸(HA)是一种天然存在的由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的糖胺聚糖。这种线性多糖广泛存在于所有组织中，是动物组织细胞外基质(ECM)的主要成分。它具有重要的结构和生物学功能，包括细胞增殖、分化、形态发生、伤口愈合等。它还具有与大多数哺乳动物细胞膜受体特异性相互作用的能力。但纯的HA存在一些缺点，如力学性质差、太过易于被组织吸收、无法长时间在组织中停留等，种种弊端限制了纯HA在生物材料方面的应用。为此，广大学者早已开始对HA分子进行改性研究。

HA的羟基可与戊二醛(ADH)、二乙烯基砜(DVS)、甲基丙烯酸酯等进行反应，得到改性的HA。HA因其有多个可修饰的化学位点，通过不同修饰位点和方式，可制造出适用于不同领域的水凝胶。

一般情况下，HA可以通过化学修饰，一定程度上改变HA的理化性能，利用改性剂甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)通过酯交换和环氧开环反应对其进行改性，可在HA上引入可光照聚合的碳碳双键。但迄今为止，GMA改性HA通常需要先在有机溶剂二甲基亚砜(DMSO)中进行离子交换等步骤过程较为复杂，成本高。且所采用HANa的分子量较大(几十万到几百万)，溶液黏度较大，改性通常只能在低浓度(～1wt.％)下进行，效率低。基于相同原因，其微球的制备也通常只能在低浓度下制备。

概述

第一方面，本公开涉及一种改性透明质酸钠的制备方法，采用一锅合成法，在水性溶液中，将第一分子接枝到透明质酸钠HANa中，制得所述改性透明质酸钠；

其中：所述第一分子的结构式为以下结构式中的一种或多种：

第二方面，本公开涉及改性透明质酸钠，其由以下步骤制得，

(1)称取一定量的HANa于三口烧瓶中，并加入氢氧化钠水溶液，搅拌使其溶解，制得第一混合物；

(2)称取一定量的第一分子溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将其与上述三口烧瓶中的第一混合物反应，制得第二混合物；

(3)将上述第二混合物进行纯化处理，进而制得所述改性透明质酸钠。

第三方面，本公开涉及一种改性透明质酸钠微球的制备方法，制备“油包水”型乳液，并在紫外光照下进行聚合反应。

第四方面，本公开涉及一种改性透明质酸钠微球，利用微流控装置制备“油包水”型乳化液，其由以下步骤制得，

(1)通过微加工技术制作单乳液毛细管微流控装置；所采用的具体手段包括毛细圆管的拉伸、煅针、抛光，与对应方形毛细管进行组装；

(2)将上述改性透明质酸钠与水溶性光引发剂溶于去离子水中，得到的溶液作为分散相；

(3)将油包水乳化剂、油溶性光引发剂溶于液体石蜡中，得到的溶液作为连续相；