[发明专利]制备贝达喹啉及其药学上可接受的盐的方法

说明书

本发明涉及用于制备贝达喹啉((1R,2S)‑1‑(6‑溴‑2‑甲氧基喹啉‑3‑基)‑4‑二甲基氨基‑2‑(1‑萘基)‑1‑苯基‑丁‑2‑醇)或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：分离(1R,2S)‑1‑(6‑溴‑2‑甲氧基喹啉‑3‑基)‑4‑二甲基氨基‑2‑(1‑萘基)‑1‑苯基‑丁‑2‑醇，该方法可大规模生产，是一种经济的制备方法，并具有高收率。

技术领域

本发明涉及一种制备(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基 -2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇及其药学上可接受的盐的方法。具体地说，本发明涉及一种制备(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇及其药学上可接受的盐的方法，其可以利用经济的制备方法并以高收率大量生产。

根据本发明的制备方法包括利用经济的制备方法以高收率分离 (1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2- 醇的方法。

背景技术

(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇以组分名称贝达喹啉所知并且具有以下式A的结构：

式A

贝达喹啉是一种具有特异性抑制ATP合酶的机制的多耐药结核病药物，其对于结核杆菌(分枝杆菌)的能量产生必不可少，并且已在国际未经审查的专利公开号2004-011436中首次公开。

国际未经审查的专利公开号2004-011436公开了一种通过使3-苄基-6- 溴-2-甲氧基喹啉与3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1-酮反应来制备1-(6-溴-2- 甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的方法。

1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇具有两个手性中心，因此包括四个立体异构体：(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇；(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇；(1R,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇；和(1S,2S)-1-(6-溴-2- 甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。

四种立体异构体中的每一种具有一个对映异构体和两个非对映异构体。

在通过使3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)丙-1- 酮反应获得的四种立体异构体中，用作多耐药结核病药物的材料是贝达喹啉，它是(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇，因此其对执行有效地从反应混合物中除去其余三种立体异构体的方法是必不可少的。

国际未经审查的专利公开号2004-011436公开了通过柱色谱法和结晶从非对映异构体A和非对映异构体B的混合物获得非对映异构体A的方法，以及通过使用手性柱色谱法从非对映异构体A中分离(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的方法。然而，使用柱色谱法的纯化方法是昂贵的并且因此不适合大规模生产。