[发明专利]一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物及其药物组合物和应用

说明书

本发明属于化学制药领域，提供了具有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构，以及其药物组合物及其在制备用于双靶向光治疗药物、制备诊断和/或治疗癌症的药物中的应用。该类化合物在水中能够自组装成微纳结构，可以同时实现靶向基团与癌细胞表面受体特异性结合的“主动”靶向和EPR效应的“被动靶向”，使光热剂更多的富集于肿瘤内，在激光照射下光热剂发光的同时发热，温度升高进而杀死肿瘤细胞达到治愈效果；具有高光热转换效率、优异的光热稳定性和易降解安全性高的优势，可应用于增强体内癌症光热治疗。

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一类含有不同“主动”与“被动”双重靶向的超分子光热剂化合物，在水中可以进行超分子组装形成纳米粒子，尤其涉及一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物及其药物组合物和应用。

背景技术

随着癌症的发病率逐年上升，对人们的生命健康有重大威胁，研究者们不断开创新的治疗手段，激光光热治疗逐渐走进人们的视野。光热疗法(PTT)用一束近红外光辐射肿瘤组织，荧光光热剂发光的同时会发热，升温可杀死癌细胞达到治疗效果；其对肿瘤的高度特异性、对周围正常组织的微创性以及时空选择性而受到了广泛的关注。

利用肿瘤部位的高通透性和滞留性(EPR)效应的“被动”靶向的纳米结构的PTA是靶向肿瘤的最广泛探索的策略。然而根据分析研究，即使在高度EPR异种移植的肿瘤中，这些纳米材料的累积也只有不到1％。另外，被动靶向的纳米结构PTA的治疗效果可能会受到不同肿瘤内EPR效应异质性的影响。

相比之下，“主动靶向”是利用靶向基团与癌细胞表面受体特异性结合，将PTA定向运送到靶区浓集发挥药效，可增加肿瘤细胞对PTA的吸收，也许是改变治疗EPR无效的转移性病变的方法。将“主动”与“被动”靶向结合到一起，构筑双重靶向的PTA，使其具有很高的精确定位能力，具有增强PTT的效果。例如，有的研究者将双重靶向的PTA封装在基于聚乙二醇(PEG)聚合物配方中，提高了它们的溶解度，并赋予其基于EPR的被动靶向能力。但是，PEG外壳的“隐身”特性可能会屏蔽内部的主动靶向基团，从而降低PTA的主动靶向能力。为了避免这种情况，主动靶向基团可以设定在纳米结构材料的表面上。但是，设计主动靶向的方法比被动靶向要复杂得多，这使药物开发和在GMP生产下的规模扩大化变得复杂。繁琐的质量控制步骤和高昂的成本也使其成为一大挑战。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题，构筑超分子光热剂，并提出了一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物及其药物组合物和应用，该类化合物在水中能够自组装成微纳结构，可以同时实现靶向基团与癌细胞表面受体特异性结合的“主动”靶向和EPR效应的“被动靶向”，使光热剂更多的富集于肿瘤内，在激光照射下光热剂发光的同时发热，温度升高进而杀死肿瘤细胞达到治愈效果；具有高光热转换效率、优异的光热稳定性和易降解安全性高的优势，可应用于增强体内癌症光热治疗。另外，本发明提供的超分子光热剂是基于有机小分子的分子构筑基元，结构高度受控、组装结构稳定，在研究双重靶向PTA增强肿瘤光热治疗中具有重要意义。

本发明的技术方案是：

一种具有“主动”与“被动”双重靶向的化合物，所述化合物具有式(Ⅲ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：

或，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：

或，具有式(Ⅱ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：