[发明专利]一种corey内酯二醇的制备方法

说明书

本发明提供了一种corey内酯二醇的制备方法，该方法具有原料易得、反应条件温和、操作简便、合成路线简捷、化学收率高、成本低等特点，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种corey内酯二醇的制备方法。

背景技术

手性Cory内酯二醇(I)，化学名称为(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮，是前列腺素药物合成的通用关键中间体。前列腺素手性药物在临床上可治疗多种疾病，诸如先天性心脏病、肺动脉高压、消化性溃疡、青光眼、凝血障碍及哮喘等，均发挥重要的作用。截至2020年全球已有超过20种前列腺素类药物上市，总销售额超41亿美元，因此仍具备很大的市场及开发潜力。但目前国内市场中手性Corey内酯二醇(I)的合成工艺仍不不成熟，主要依赖进口，价格昂贵。因此开发一种简捷、经济、高效的通用中间体(I)合成工艺，从而打破高壁垒前列腺素药物的合成技术，降低生产成本，进一步满足国内市场需求迫在眉睫。

目前手性Cory内酯二醇(I)及其衍生物的合成方法主要包含外消旋体拆分法及不对称催化合成法。虽然近些十年间已涌现了多种高效的不对称催化合成策略，如：2012年Aggarwal小组报道了双分子丁二醛为起始原料，经有机小分子脯氨酸催化的串联分子间Adol-分子内Adol反应构建类Corey内酯策略(Nature,2012,489,278.)；2019年陈芬儿团队发展了一种高效的手性螺环磷酸有机小分子催化的对映选择性Baeyer-Villiger氧化反应，来构建Corey内酯二醇(I)(Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,9923.)；此外，2020年Hayashi研究小组报道了以串联Michael/Michael反应为核心的不对称[3+2]环加成反应策略，来高效快速构建Corey内酯二醇(I)(Chem.Sci.,2020,11,1205.)。虽然有机小分子不对称催化可实现手性化合物的精准构建，但因昂贵的手性催化剂其离实现工业大规模生产仍需进一步探索。

而外消旋体拆分法作为一种更加经济，便捷的手段，其更加适用于工业化生产。其中在外消旋体拆分法中，1)最早由E.J.Corey提出以环戊二烯为启始原料，应用(+)-麻黄碱作为手性拆分剂需经9步反应制得手性Cory内酯二醇(I)的衍生物(J.Am.Chem.Soc.1970,92,397.)。该合成路线繁琐、反应条件苛刻，拆分剂不易获得，不适合工业化生产。

2)1991年Sugahara等利用Pseudomonassp.中分离出的两种酶——Lipase AK和Lipase PS对消旋的(±)-I和(±)-16进行生物酶拆分，均得到光学纯度大于99％ee的(-)-8和(-)-10的Corey内酯二醇衍生物，但方法生物酶用量过大为底物的50～100％wt，且需柱纯化分离产物(Chem.Pharm.Bull.,1991,39,2758.)。因此实现工业化仍很困难。

3)从1973年E.J.Corey提出可用(+)-苯乙胺拆分中间体12(J.Am.Chem.Soc.1973,95,6832.)，进而可用于合成手性Corey内酯二醇(I)，近年来也有专利报道应用(+)-苯乙胺的拆分方法(CN 107573309 A，CN 107573310 A，CN 108546258A)。虽然合成路线简洁，但(+)-苯乙胺与拆分底物形成的有机盐热稳定性不佳，且在结晶拆分过程中需再经过两次重结晶操作来获得大于99％ee的产品，因此拆分过程并不稳定、高效。

上述合成方法中，一方面合成步骤过多、操作较为繁琐，另一方面在手性拆分过程中存在拆分剂获取困难及拆分剂热稳定性不佳等不足，及需多次重结晶操作等弊端。因此限制了手性Corey内酯二醇(I)的合成。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种Corey内酯二醇(I)的制备方法。该方法简便、高效且成本低，路线总收率12％。