[发明专利]薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用，薯蓣皂苷元作为先导化合物，经相应的化学反应制备了一系列羟肟酸类衍生物，以及衍生物在抗肿瘤方面的应用。经药理实验表明：所有合成的薯蓣皂苷元羟肟酸衍生物采用CCK8法对SW620(人结肠腺癌细胞)、H358(人非小细胞肺癌细胞)、HCT‑116(人结直肠腺癌细胞)及Aspc‑1(人转移胰腺癌细胞)进行了体外抗增殖活性实验。实验结果表明，大部分衍生物对细胞抗肿瘤活性优于薯蓣皂苷元。

技术领域

本发明属于薯蓣皂苷元衍生物领域，尤其涉及薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是一种异常复杂、多因素、可导致细胞的异常增殖的病理过程，是目前公共卫生关注的主要问题，也是导致全球发病率和死亡率的主要原因之一。天然产物是一种很好的药物来源，具有广泛药物性质，如抗肿瘤活性。无论是天然产生的、合成的或半合成的抗肿瘤药物，虽然已经研制了大量的细胞低毒性药物，但许多癌症仍没有研制出有效的药物。高毒性和耐化疗是经典抗癌治疗中必须面对的关键问题。因此，设计活性高、选择性好的新型化疗药物以改善其严重的副作用。在此背景下，从天然或半合成中分离出的衍生物在恶性肿瘤的治疗中起着主导作用，它们被认为是发现新抗癌药物的先导化合物。

薯蓣皂苷元主要来源于薯蓣科植物中，是甾体激素类药物和半合成甾族化合物的重要基础原料。现代药理学研究表明：薯蓣皂苷元具有良好的抗休克、抗过敏、抗感染及抗肿瘤等药理作用，是治疗淋巴白血病、心血管疾病、脑膜炎、脱髓鞘性疾病和救治病人的重要用药。由于其副作用大、生物利用度低等缺陷限制了薯蓣皂苷元的应用，国内外大量研究者对薯蓣皂苷元进行结构改造旨在开发得到药理活性更好的药物。

大量研究表明，薯蓣皂苷元具有广谱的抗肿瘤活性，对于HeLa,K562,HEL,HEP-2等多种肿瘤细胞，它能有效通过抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡的方式来发挥作用。但是，薯蓣皂苷元及其衍生物作为潜在的抗肿瘤活性物质，同时也具有水溶性差、生物利用度较低、细胞毒性大、适用范围相对较窄等缺点，因此需要更进一步地进行结构修饰和药理研究来提高其生物利用度及应用范围，本发明创造源于西南民族大学中央高校基本科研业务费专项资金资助2018NQN38。

发明内容

为解决上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用。

为达到上述目的，本发明的技术方案为：

1、薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，其特征在于，所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物具有下列通式(Ⅰ)：

其中R为烷烃羟肟酸基或杂环羟肟酸基。

2、根据权利要求1所述的薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物，其特征在于，甾体C-3位的连接方式包括α或B构型。

3、根据权利要求1所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

Reagents and conditions：(1)DMAP，EDC·HCl，Dicarboxylic acids，CH2Cl2(1a-1e)or DMF(lf-1i)，r.t.，10h-24h，yield 56-95％.

(2)CDI，NH2OH(50％)，CH2Cl2(2a-2e)，r.t.，4h-6h，or.EDC·HCl，HOBt，NH2OTHP，P-TsOH，CH2Cl2(2f-2i)，r.t.，12h-18h，yield 40-87％.

4、根据权利要求1所述薯蓣皂苷元羟肟酸类衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

化合物1a-1e的合成