[发明专利]一种罗沙司他及其中间体的合成方法和其中间体

说明书

本发明公开了一种罗沙司他及其中间体的合成方法和其中间体。具体地，本发明公开了一种化合物M1的合成方法，其包括下列步骤：在氧化剂作用下，将化合物SM与化合物SM‑A进行如下所示的反应。本发明的方法原料廉价易得，反应步骤短，收率高，后处理工序简便，适用于工业化生产。

本申请要求申请日为2020年6月19日的中国专利申请CN2020105660802和申请日为2020年10月23日CN2020111483928的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本发明涉及一种罗沙司他及其中间体的合成方法和其中间体。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat)是一种低氧诱导因子脯氨酸羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，由美国菲布罗根公司研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可，已经在中国上市销售，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。

罗沙司他化学名为：N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，结构式如下：

已知的罗沙司他的合成路线主要有以下几种：

(1)CN201310302822.0公开了一种罗沙司他的合成路线。该路线首先合成中间体4-羟基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，然后与四甲基甲二胺反应，再与乙酸酐反应，用钯碳加氢完成异喹啉环1位的甲基化反应，得到罗沙司他关键中间体4-羟基1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，最后与甘氨酸进行氨解反应得到终产品。路线如下：

该路线中，从中间体5到中间体9表观上为3步反应，实则由于由6制备8的一步产生了可观的副产物7，需要额外增加通过吗啉将7转化为8的反应步骤，因此实际需要4步才能制得中间体9；并且该路线中使用了高沸点的乙酸酐、吗啉等试剂，在后续纯化中难以除去，且在去除过程中可能引入更多的杂质；此外，中间体8脱乙酰氧基制备9时使用贵金属钯催化，钯的价格较高，工业化生产时用量大，成本高。

(2)CN201280036322.0公开了一种罗沙司他的合成路线。该路线是以4-硝基邻苯二甲腈为原料，经过醚化，水解，缩合后，与异氰基乙酸乙酯反应，再在酸作用下关环得到异喹啉环，三氯氧磷在1位氯代后上甲基，最后与甘氨酸甲酯缩合水解得到罗沙司他。路线如下：

该路线的收率低，异喹啉1-位上甲基需要贵金属钯催化，中间体15、9、18均需要过柱纯化，不适合工业化大规模生产。

(3)CN201510299804.0公开了一种罗沙司他的合成路线。该路线是以酪氨酸为起始物料，经过酯化，醚化，环化，脱氢得到异喹啉环，再氧化重排得到关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羧酸酯，最后在缚酸剂作用下与甘氨酸酰化得到罗沙司他。路线如下：

该路线中，中间体19制备中间体20时需要170-175℃的高温，能耗较高，且工业上不易实现；中间体22制备中间体9使用双氧水在工业化生产上有一定风险。

(4)EP 305769 B1公开了一种罗沙司他的合成路线。该路线以2-溴-4氟苯甲酸甲酯为起始物料，与苯酚醚化，后与异氰基乙酸乙酯关环，再与乙烯丁基醚进行Heck反应，再在酸性条件下关环形成异喹啉环，最后在DBU作用下与甘氨酸酰化形成罗沙司他。路线如下：

该路线中，中间体24制备中间体25时噁唑环上的甲酸乙酯容易脱羧，制备关键中间体27的收率不高，且Heck反应需要贵金属钯催化，导致该路线总体成本较高，不利于工业化大规模生产。