[发明专利]一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种连续流制备奥美沙坦酯中间体合成方法，属于药物合成技术领域，包括下列步骤：步骤(1)，将式I化合物2‑丙基‑4,5‑咪唑二羧酸乙酯I溶解于有机溶剂中行成反应相A，步骤(2)，将商业化购买的甲基氯化镁溶液作为反应相B，步骤(3)，将反应相A和反应相B用柱塞泵以一定流速泵入混合器中，然后进入反应器，保留一定时间后，用酸水相C淬灭，并进入油水连续分液器，进行分液，即得化合物式II的有机溶液，脱溶后重结晶可得式II化合物，解决了现有制作过程纯度低、成本高的技术问题，本发明产品纯度高，杂质少，关键杂质A、关键杂质B和关键杂质C的含量均可控制在0.1％以下，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备奥美沙坦酯及中间体提供了一条新的连续流途径。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种连续流制备奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法。

背景技术

奥美沙坦酯(式III)，是由日本Sankyo(第一三共公司)和美国ForestLaboratories共同开发的一种新型血管紧张素B受体(AT1)抑制剂(ARB)，英文名为：Olmesartan Medoxomil，2002年5月由美国FDA批准上市，商品名为Benicar。2002年8月在德国获批准上市。2013年在中国注册获批，商品名为：傲坦，2020年进入国家第二批集采目录。

与其他ARB相比，奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙坦酯片口服后转化成活性代谢产物奥美沙坦(Olmesartan)，而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢；血中半衰期可长达13小时，口服吸收不受食物影响，吸收剂量的35％～50％从尿中排泄，其他部分经肠道排泄，呈现较平衡的双径路排泄。从而保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压，肝肾功能障碍者服用方便，以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。

奥美沙坦酯片在降低舒张压方面的疗效优于较早上市的沙坦类药物，且具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。

目前，文献报道奥美沙坦酯的合成方法主要通过联苯片段、咪唑片段及DMDO片段连接而成，因此，咪唑片段中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，式II，是合成奥美沙坦酯的关键中间体之一，其结构式如下：

Yanagisawa等人于1996年在J.Med.Chem.1996,39,323-338文献中报道了化合物式(II)的合成方法。向甲基溴化镁的乙醚溶液中，滴加2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(式I化合物)的二氯甲烷溶液，再用饱和氯化铵溶液淬灭制得式I化合物，反应方程式如下所示：

该合成路线所使用的格式试剂为甲基溴化镁的乙醚溶液。乙醚沸点低(34.60C)易挥发，易燃易爆，在生产上安全性差。且使用的是乙醚和二氯甲烷的混合溶剂，溶剂不能回收使用，废液量大，对环境污染严重。更为主要的是，使用甲基溴化镁溶液会产生两个杂质，分别为杂质A和杂质B。

此三个杂质A、杂质B和杂质C在后续反应中会生成对应奥美沙坦酯杂质1、杂质2和杂质3，并且无法清除，因此应严格控制该三个杂质的限度在0.1％以下。

为规避杂质A和B的生成，张福利等人在专利CN200710040938.6中报道了使用甲基氯化镁格式试剂可以控制杂质A和B的生成。