[发明专利]一种稳定性同位素标记的谷氨酸及谷氨酸衍生物的制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种稳定性同位素标记的谷氨酸及谷氨酸衍生物及其制备方法与应用，通过以稳定性同位素标记的谷氨酸及谷氨酸衍生物作为造影剂，该造影剂可用于肿瘤氨基酸代谢显像剂。本发明中所用的稳定性同位素标记的谷氨酸及谷氨酸衍生物作为造影剂可在体内稳定存在，多次检测不会对人体造成伤害；检测可以使用标准的核磁共振仪，不需要专用设备，成本更低，通过使用标准的磁共振波谱采集硬件和信号处理就可以直接监测氘标记的转换，方法简单实用，精度高、结果可靠，可定量定位的分析代谢状况。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种稳定性同位素标记的谷氨酸及谷氨酸衍生物及制备方法和应用。

背景技术

氢气及其同位素在医药行业中的使用越来越多，例如，磁共振分子成像的研究已经产生了两种有希望的葡萄糖代谢成像同位素方法：超极化(HP) ¹³C磁共振成像(MRI)和氘代谢成像(DMI)。虽然¹³C超极化有多种可能的途径，但HP ¹³C MRI最常依赖于¹³C标记底物的动态核极化预极化，然后快速溶解，在临床可行的MRI场强下产生比Boltzmann极化高四到五个数量级的大量信号增强，从而能够通过光谱成像进行目标代谢研究。然而，¹³C的磁化寿命短，需要紧凑的研究和快速、仔细校准的MRI扫描。相反，非超极化的 DMI利用了玻耳兹曼极化提供的相对较大的磁矩。

正电子发射断层成像(PET)作为目前最先进的医学影像技术，可以实现对细胞代谢和功能进行高分辨的显像，从分子水平上对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究，PET应用于肿瘤包括肿瘤的诊断，良恶性鉴别、恶性肿瘤分期、分型、复发、转移的早期诊断和鉴别，治疗方案的选择和化学治疗效果的监测以及肿瘤变化过程的观察以及愈后情况的检测。PET 检查有别于其它检查，它依赖于正电子药物(PET药物)，依靠正电子药物特异性浓集于靶器官达到诊断和评价的目的。当前PET检查中应用的正电子药物包括氟代多巴胺，这类正电子类放射性核素，对于病人的多次检测容易造成二次伤害，同时，相比于其它成像的标记核素如氧-15(O-15)、氮13(N-13)、碳11(C-11)，其半衰期虽然有了明显的提高(109.8min),但是仍然无法作为整个代谢过程的跟踪。

谷氨酸是细胞代谢中的关键分子。在人类中，饮食蛋白是通过消化而被分解为氨基酸，后者对于人体中的其他功能作用起到代谢燃料的作用。氨基酸分解中的一个关键过程是氨基交换，其中氨基酸中的氨基被转移至α-酮酸，这一过程典型地是通过转氨酶来催化的。

谷氨酰胺具有各种不同的生化功能，包括：DNA合成的底物；蛋白合成中的重要作用，肠细胞(衬里小肠内测的细胞)燃料的主要来源；快速划分免疫细胞的前体物质，由此有助于免疫功能；产生铵，由此调节肾中的酸-碱平衡。

癌细胞通过沃伯格新陈代谢消耗葡萄糖，这一过程通过正电子发射断层扫描(PET)形成肿瘤成像的基础。使肿瘤膨胀的免疫细胞也依赖于葡萄糖，肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞代谢受损会导致肿瘤细胞的免疫逃避。然而，TME中免疫细胞的代谢失调是受细胞内在程序的调控还是受与癌细胞的竞争有限的营养物质尚不清楚。在这里，我们使用PET示踪剂来测量TME中特殊细胞亚集对葡萄糖和谷氨酰胺的获取和摄取。值得注意的是，在一系列癌症模型中，骨髓样细胞最有能力吸收口腔内的葡萄糖，其次是T细胞和癌细胞。相比之下，癌细胞对谷氨酰胺的摄取量却最高。这种独特的营养划分是通过mTORC1信号和与葡萄糖及谷氨酰胺代谢相关的基因的表达，以细胞内在的方式进行的。抑制谷氨酰胺吸收会增强肿瘤常驻细胞类型的葡萄糖摄取，表明在TME中没有葡萄糖，谷氨酰胺代谢抑制葡萄糖摄取是一个限制因素。因此，细胞内在程序分别驱动免疫细胞和癌细胞优先获得葡萄糖和谷氨酰胺。这些营养物质的细胞选择性划分可以用于开发治疗和成像策略，以增强或监测TME中特殊细胞群的代谢计划和活动。