[发明专利]用于鉴定能够治疗阿尔茨海默病的药物的方法

说明书

本申请提供了与神经变性疾病例如阿尔茨海默病(AD)相关的生物标志物，提供了用于鉴定能够治疗神经变性疾病例如AD的药物的方法和试剂盒。

发明领域

本申请涉及医学领域。具体地，本申请提供了用于鉴定能够治疗神经变性疾病的药物的方法以及相关试剂盒。

发明背景

学习和记忆依赖于脑中的活性依赖性的突触可塑性。在这一关键过程中的功能障碍与若干种脑疾病有关。例如这种与突触功能障碍相关的疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease(AD))和帕金森病(Parkinson’s disease(PD))。

阿尔茨海默病(AD)是一种退行性和高度衰弱的脑病，是全世界老年人死亡的主要原因。该疾病的特征在于脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白的神经原纤维缠结的累积。AD的症状包括记忆丧失、推理和判断受损以及运动能力降低。AD目前是不能治愈的，并且其临床管理受到对复杂的多因素病理生理学的不完全理解的严重限制。然而，突触功能障碍被认为是AD致病机理的早期征象，并且与认知衰退密切相关。目前对于AD没有疾病改善的临床干预，并且五种可用的药物仅减轻疾病症状。AD也难以诊断，特别是在其早期阶段。目前的诊断是基于可观察到的症状和病史，其可以通过脑成像和脑脊液分析来补充。根据国际阿尔茨海默病协会的数据，目前全世界估计有约4700万人患有该疾病，并且由于人口老龄化，预计到2050年病例数显著增加至约13200万人。

帕金森病(PD)是AD后世界上第二大流行的神经变性疾病。该疾病的主要病理标志是α-突触核蛋白在神经元中被称为路易体(Lewy body)的包涵体中累积，以及黑质(中脑区域)中的产生多巴胺的神经元的大规模死亡。患有PD的患者经历与运动有关的症状。随着疾病的发展，认知受到影响，痴呆通常发生在晚期PD中。在世界范围内，估计目前约7百万人患有PD。60岁以后PD的发展风险急剧上升。由于人口老龄化，估计到2040年可能有1300万人患有PD。

与Alarmin信号传导失调相关的疾病包括神经血管疾病、中风、心血管疾病等。Alarmins是由免疫细胞主动分泌或在感染或损伤时从受损或患病细胞被动释放的分子。它们作为危险信号来诱导免疫应答。由于它们在组织的修复和重塑中起关键作用，因此具有有益的功能。然而，过量释放某些白蛋白会触发或加剧导致失调的过程和疾病的炎症过程。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是Alarmin的一个实例，其血浆水平与心血管疾病如中风和心脏病以及病症如脓毒病，急性胰腺炎，哮喘和慢性阻塞性肺病密切相关。在脓毒病中，HMGB1负责触发巨大的先天免疫应答，其引起导致60％患者死亡的多器官衰竭。在中风中，大量HMGB1由小神经胶质细胞主动分泌或由坏死神经元被动释放。这引起加重全身和脑炎症的延迟过程，这使得身体容易经历二次感染，例如呼吸和泌尿感染，并降低存活。此外，HMCB1的释放通过触发特定的促炎途径来加剧血管炎症以驱动动脉粥样硬化和心肌损伤的进展。提示脑卒中后HMGB1功能障碍可改善脑卒中患者的预后，降低继发心血管事件的风险。

与血管生成失调相关的疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)，一种以黄斑，视网膜中心区视力丧失为特征的病症，由于有害蛋白和脂质的积累。AMD影响视觉功能，这导致难以进行日常活动。AMD目前是不可逆的，但是现有的治疗旨在减缓退化的速率。在早期和中期，通过改善饮食和降低危险因素如吸烟和动脉粥样硬化来控制疾病。与CNV相关的晚期AMD用FDA批准的血管内皮生长因子抑制剂，例如雷尼珠单抗，阿柏西普(aflibercept)和Brolucizumab来控制。然而，没有CNV的AMD目前是不可治疗的。