[发明专利]叶菌唑中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种叶菌唑中间体的合成方法，具体如下：2‑甲基环戊酮与原甲酸三甲酯在有机溶剂以及酸性催化剂的存在下反应生成2‑甲基环戊基‑1‑缩醛；2‑甲基环戊基‑1‑缩醛与亚磷酸三乙酯在有机碱以及三氯化铝的存在下反应生成1‑甲氧基‑2‑甲基环戊基磷酸二乙酯；1‑甲氧基‑2‑甲基环戊基磷酸二乙酯与对氯苯甲醛在氨基钠的存在下反应生成5‑（4‑氯苄基）‑2‑甲基环戊酮；5‑（4‑氯苄基）‑2‑甲基环戊酮与甲基化试剂在金属有机物的存在下反应生成5‑（4‑氯苄基）‑2,2‑二甲基环戊酮。本发明的合成路线采用对氯苯甲醛引入法，但不需要催化氢化，从而降低了生产成本，而且反应收率及产物质量较好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于农药中间体合成技术领域，具体涉及一种叶菌唑中间体5-（4-氯苄基）-2,2-二甲基环戊酮的合成方法。

背景技术

叶菌唑，英文通用名为Metconazole，商品名为Caramba，是由日本吴羽化学公司于20世纪90年代初开发的一款新型三唑类杀菌剂。叶菌唑的杀菌谱非常广泛，且活性极佳。叶菌唑田间施用对谷类作物壳针孢、链孢霉和柄锈菌有卓越效果。叶菌唑同传统杀菌剂相比，使用剂量极低而防治谷类病害范围却很广泛。适宜小麦、大麦、燕麦、黑麦、小黑麦等作物，对非靶标生物低毒，用量低且杀菌活性高，在农药领域得到广泛应用，其合成更是近年来农药领域的研究热点之一。

5-（4-氯苄基）-2,2-二甲基环戊酮则是合成叶菌唑的重要中间体。

根据引入氯苄基的方式不同，现有制备5-（4-氯苄基）-2,2-二甲基环戊酮的方法可以分为两类：

一、（4-氯苯基）甲基氯引入法。

（1）以己二酸酯为起始原料，先经环合反应生成2-氧代环戊烷羧酸酯，然后与（4-氯苯基）甲基氯经缩合反应生成1-（4-氯苄基）-2-氧代环戊烷羧酸酯，接着进行两次甲基化反应生成1-（4-氯苄基）-3,3-二甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯，最后水解生成5-（4-氯苄基）-2,2-二甲基环戊酮【参见文献US4938792A、US5124345A、US5681979A等】。

（2）以己二酸酯为起始原料，先经环合反应生成2-氧代环戊烷羧酸酯，然后进行第一次甲基化反应生成1-甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯，接着经开环、闭环反应生成3-甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯，然后再与（4-氯苯基）甲基氯反应生成1-（4-氯苄基）-3-甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯，接着进行第二次甲基化反应生成1-（4-氯苄基）-3,3-二甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯，最后水解生成5-（4-氯苄基）-2,2-二甲基环戊酮【参见文献CN1454200A、WO0112580A1、US7166750B1等】。

（4-氯苯基）甲基氯引入法的不足在于：副反应较多，反应收率较低，产物质量难以控制，纯度较低。

二、对氯苯甲醛引入法。

（1）以己二酸酯为起始原料，先经环合反应生成2-氧代环戊烷羧酸酯，然后进行第一次甲基化反应生成1-甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯，接着与对氯苯甲醛反应生成3-（4-氯亚苄基）-1-甲基-2-氧代环戊烷羧酸酯，然后再水解得到5-（4-氯亚苄基）-2-甲基环戊酮，接着再进行第二次甲基化反应生成5-（4-氯亚苄基）-2,2-二甲基环戊酮，最后经催化加氢生成5-（4-氯苄基）-2,2-二甲基环戊酮【参见文献US5519160A、US5663447A等】。

（2）以2-甲氧基酰基环戊酮（也即2-氧代环戊烷甲酸甲酯）为起始原料，先与对氯苯甲醛反应生成5-（4-氯亚苄基）-2-甲氧基酰基环戊酮，然后水解得到2-（4-氯亚苄基）-环戊酮，再经两次甲基化得到5-（4-氯亚苄基）-2,2-二甲基环戊酮，最后经催化氢化得到5-（4-氯苄基）-2,2-二甲基环戊酮【参见文献CN103664561A】。