[发明专利]一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途，该类化合物对DHODH具有明显的抑制、阻断作用，可作为DHODH专一性抑制剂，可用以制备治疗真菌感染导致的疾病的药物，还可用于制备农业杀真菌剂，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种用作真菌二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

嘧啶是RNA和DNA生物合成的关键组成部分，DHODH催化嘧啶核苷酸从头合成途径中的第4步反应，通过抑制DHODH的活性可以使细胞内的嘧啶核苷酸耗竭，从而抑制细胞的增长。针对人体DHODH的抑制剂可以用于治疗多种疾病，包括癌症，自身免疫疾病，炎症等，针对真菌DHODH的抑制剂可以用于治疗真菌感染相关疾病。

目前，在全球范围内，很多广谱抗生素和其它强效药物的使用导致受真菌感染的患者数量大幅度增加。全球有29万例慢性肺曲霉病(CPA)患者，484万例过敏性支气管肺曲霉病(APBA)患者，其中中国约有4万例CPA患者，49万例APBA患者。欧洲约有6万例侵袭性真菌感染患者，而中国侵袭性真菌感染患者至少16万例。侵袭性真菌感染被称为隐藏的杀手，是肿瘤，艾滋病，器官移植等患者最后死亡的一个重要原因，如未进行及时诊断和长期抗真菌治疗，5年死亡率高达近80％。导致真菌感染的菌种包括曲霉，孢子虫等，对于能够抵抗耐药性感染以及难治型病原体感染的疗法在医学上仍存在高度未满足的需求。使得真菌感染的治疗进一步复杂化的是，在不同的真菌病原体中对所有抗真菌药物都有耐药性，这促使研究人员设计新的抗感染策略和药物。因此，进一步开发一类更为高效、安全、低副作用的DHODH抑制剂很有必要，具有重大意义。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种化合物，能够有效抑制真菌。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：

本发明提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：

R¹选自取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基；

R²选自氢、卤素、氰基、羟基、-NH₂、羧基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、酰基、酯基、酰胺基，磺酰基、磺酰胺基、硼酸基、硼酸酯基；

X、Y、Z分别独立地选自O、S、N、CR³、NR⁴，且当Z为NR⁴时，X和Y不同时为CR³；

W选自N、C-H、C-F、C-Cl、C-CH₃、C-CH₂CH₃、C-OH、C-CH₂OH、C-OCH₃；

R³每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；

R⁴选自氢、取代或非取代的C1～C10烷基、取代或非取代的2～10元杂烷基、取代或非取代的3～12元环烷基、取代或非取代的3～12元杂环烷基、取代或非取代的C2～C10烯基；