[发明专利]一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物

说明书

本发明涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物，属于药物制剂领域。所述组合物包含：磷酸二酯酶4抑制剂、助悬剂及其他药学可接受的辅料。本发明制备的磷酸二酯酶4抑制剂组合物，具有口感好，服用方便，患者接受度高，临床运用更加灵活等优势。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物及其制备方法。

背景技术

阿普斯特(apremilast))，化学名称S-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮，分子式C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量460.5，结构式如下：

阿普斯特是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，由美国Celgene生物技术公司开发，2014年3月21日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于成人活跃型银屑病性关节炎(PsA)的治疗，是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，临床用于类风湿活动性银屑病关节炎(PsA)，光疗或系统疗法的中度到重度斑块银屑病。银屑病可发生于各年龄段，目前尚无完全根治的方法，需要长期服药控制病情，而市售产品仅有片剂，对于儿童、老人或者存在吞咽困难的患者，服药难度较大。另外，阿普斯特临床用药还需按照表1给药时间表逐步调整至推荐剂量30mg每天2次，对用法用量要求高，患者必须同时购买3种规格药物才能满足要求，临床使用不方便，灵活性较差。综合可知，市售片剂在临床上运用存在明显的不足，因此开发更易口服、更好分剂量的剂型，具有极大的临床需求。

表1阿普斯特片剂给药时间表

专利CN105919927公开了一种阿普斯特口服液及其制备方法，使用磺丁基-β-环糊精对阿普斯特进行包合，增加水溶性，制备得到的溶液剂虽然服用方便，但溶液苦味很大，口感很差，令人难以下咽，容易导致患者长期服用的配合度很差。阿普斯特是BCS 4类(低溶低渗)药物，在水中溶解度很低，若不增溶直接制备成溶液剂，制备时需消耗大量的水，根本无法产业化，患者服用负担也很大。

CN106727354公开了一种阿普斯特固体分散体颗粒剂，采用聚维酮进行热熔制粒，制备得到增溶颗粒；CN104523574公开了一种阿普斯特固体分散体，采用泊洛沙姆，聚乙二醇等水溶性材料进行热熔挤出制备增溶颗粒。但聚维酮、泊洛沙姆，聚乙二醇均为水溶性材料，当热熔颗粒和水接触时，药物很快释放，苦味更加明显。

上述专利制备的增溶溶液剂和增溶颗粒剂在吞咽方面虽然有了改进，但因其明显的苦味，口感太差，患者的可接受性差，进而可能对有效性产生影响。相较而言，简单的混悬剂可以很好的解决吞咽困难和分剂量的问题，同时无明显苦味，可以更好的满足临床需求。

但是混悬剂对于混悬液的粘度和原料药粒径要求较高，如果不合适的粘度，不合适的原料药的粒径，可能导致颗粒很快沉降和无法再分散，达不到准确分剂量的要求，具有潜在的风险性，因此有必要对阿普斯特混悬剂的原料药粒径、混悬液的粘度进行研究控制。

对于混悬剂，API的浓度越高，沉降风险越大，再分散的难度越高，技术开发难度越高，开发低浓度的混悬剂又会给患者增加服药量的负担，所以制备浓度适宜的混悬剂存在临床需求和一定的技术挑战。

发明内容

本发明人在研究中发现，将阿普斯特、助悬剂及其他药学可接受的辅料进行组合制备成含阿普斯特原料药1mg/mL-10mg/mL的混悬液，每次服用的药液量在1mL-30mL之间，服用药液体积小，能够很好的解决吞咽困难的问题，又增加临床分剂量灵活度，同时没有苦味，口感更佳，提高临床使用顺应性。