[发明专利]一种用于神经退行性疾病早期诊断的金络合物探针的制备与应用

说明书

一种用于神经退行性疾病早期诊断的金络合物探针的制备与应用，涉及神经退行性疾病的早期诊断探针领域。将所述金盐溶液与含有巯基的神经退行性疾病靶标蛋白结合肽混合，形成混合液；在一定温度及pH条件下，使所述混合液体系发生还原反应，将高价Au离子还原为Au原子或一价Au离子，Au通过作用于结合肽的巯基，形成加合物AuD；本发明的AuD络合物可特异性靶相结合神经退行性疾病靶标蛋白，利用络合物本身的荧光和类酶催化活性，进行靶标蛋白的半定量快速检测，再通过金元素的质谱定量进行靶标分子的精确定量分析，从而实现神经退行性疾病的早期多模态诊断。

技术领域

本发明涉及神经退行性疾病诊断探针领域，具体为一种可用于阿尔兹海默病等神经退行性疾病的早期多模态分析诊断的靶标蛋白结合肽与金(Au)的络合物探针的制备方法以及该类络合物在神经退行性疾病病理组织中对特定靶标蛋白的荧光标记、催化显色和质谱定量分析等多模态诊断应用。

背景技术

以阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)为代表的神经退行性疾病，是老龄人口中发病率最高的疾病之一。其中AD是最常见的神经退行性疾病，以认知障碍为主要临床表现。据统计，AD相关综合症已成为全球第七大死因，在发达国家的影响尤其明显，已成为第四大死因，严重威胁人类健康和生活质量，给社会带来沉重的负担。我国是世界上AD患者最多的国家。且随着我国人口老龄化进程的加快，每年还有新增患者30万，也是增速最快的国家之一。但是，与疾病严峻形势严重不相符的是，AD患者诊疗率与发病情况呈强烈反差，全球AD及其它类型痴呆患者中，仅有22％接受过诊断，而这个比例在我国更低，仅21％的患者得到了规范诊断，仅19.6％接受了药物治疗。研究表明，对AD患者进行早期诊断、早期预防和干预治疗是非常重要的，如果能在发病早期及时发现并给予适当的干预治疗，就可以延缓病情的进展。但是，由于AD的病因和致病机制尚未完全清楚，目前临床诊断常以简易精神状态检查得分(Mini Mental State Examination，MMSE)和临床痴呆量表得分(ClinicalDementia Rating，CDR)等神经心理学调查、脑电图、神经影像和其他辅助检查等为主，对无明显临床症状的AD患者仍然缺乏有效的早期诊断手段。许多患者未能及时发现而不能得到早期有效的治疗，导致AD到目前为止，仍然是一种无法治愈的疾病。所以，对AD进行更深入的研究以发现早于传统意义上病理损伤的变化，寻找疾病相关的早期生物标志物，开发相应的诊断探针，进行早期预警，并指导临床的诊断与及时治疗，是控制AD发生、发展的重要途径，对AD的有效治疗具有重要意义。在现行AD诊断靶标方面，Aβ斑块和Tau蛋白缠结也就成为AD诊断和治疗的公认靶标。这是由于这些病理特征的出现，意味着患者已经进入疾病晚期，此时脑中老年斑已经形成，毒性Aβ已造成无法逆转的神经损伤，介入治疗时间已显滞后。所以，鉴定出更加早期的AD标志物，并针对其开发出有效的早期诊断方法，已经成为急需攻克的重要目标。

文献表明结缔组织生长因子(CTGF)等蛋白参与了AD等退行性疾病的神经病理学的启动和/或维持，是该类疾病诊断和治疗的潜在早期靶标。多肽与Au形成的络合物，分子结构明确，具有良好的生物相容性，还具有独特物理化学性质，比如稳定的荧光和类酶催化性质等。得益于这些独特物理化学性质和多肽的靶向性设计，该类材料在生物医学分析诊断方面具有很大的潜力。但是，目前还没有研究金与神经退行性疾病靶标蛋白结合肽络合物的合成方法及其用于神经退行性疾病多模态诊断的报道。

发明内容

神经退行性疾病早期诊断对于有效预防与治疗具有重要意义，针对早期诊断的有效性与精准度面临的挑战，本发明提供了一种新型的多模态检测金属探针，即利用神经退行性疾病早期靶标蛋白的特异性结合肽与金形成的络合物探针。通过多模态成像分析与精确质谱定量技术，实现对神经退行性疾病病理样本的体内外早期诊断。