[发明专利]一种雷芬那辛中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种雷芬那辛中间体的制备方法。本方法1‑苄基哌啶‑4‑醇经氯甲酸苯酯类酰化制得中间体I‑1，中间体I‑1经[1,1'‑联苯]‑2‑胺胺解制得目标化合物1‑苄基哌啶‑4‑基[1,1'‑联苯]‑2‑基氨基甲酸酯。通过本方法避免了使用剧毒的异氰酸酯类试剂，并且合成路线简单，操作更方便，收率更高，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种雷芬那辛中间体的制备方法。

背景技术

雷芬那辛(Revefenacin)，化学名为1-(2-(4-((4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺基)乙基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯，是由爱尔兰Theravance生物制药公司首先发现进行开发并与美国Mylan制药联合开发制剂，于2018年11月9日在美国获准上市的新型长效抗胆碱药物，商品名雷芬那辛是一种长效毒蕈碱受体拮抗剂，通过与支气管平滑肌上的M₃毒蕈碱受体结合，抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩。临床上主要用于慢性阻塞性肺病(COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎、肺气肿伴随呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。其化学结构式如下：

关于雷芬那辛的合成方法文献报道较少，其合成路线主要集中于原研公司所公开的中国专利CN1759108A、CN1882556A、CN1930125B、CN102958916B、US20050203133Al及文献J.Med.Chem.,2015,58(6),2609-2622等，其中经典的路线是以异氰酸2-联苯酯(2)为起始物料，先与1-苄基哌啶-4-醇(3)反应制得1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯后脱除苄基得到哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(4)，再与苄基甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，然后脱去苄氧羰基生成1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(5)，(5)再与对甲酰基苯甲酸反应，最后与哌啶-4-甲酰胺(6)经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到目标产品1。相关反应路线如下所示：

但是上述工艺存在以下问题：①采用“直线式”合成策略，反应步骤较长，各步反应中的中间体大部分为熔点较低的油状液体，难以提纯，造成杂质容易传承，目标产品收率低，生产成本较高，工业化难度较大；②后续的两步还原胺化中，物料的水分也会导致收率严重降低甚至反应无法进行。

由上可知，1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯可作为制备雷芬那辛的关键中间体，因此1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯可直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。具体结构式如下：

但上述工艺在制备1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯时，虽然收率约100％，但所用物料异氰酸2-联苯酯(2)活性较高，同时价格较贵，约17000元/公斤，而另一物料1-苄基哌啶-4-醇(3)市售的含水量约在0.2～0.5％左右，并且熔点较低，约55～60℃，难于干燥，因此在反应中会生成大量如下杂质，使得单步反应收率进一步降低，其中所得粗品中1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的含量较低，仅70％左右，需要进一步精制提纯，使得该步收率进一步降低，生产成本较高。相关杂质结构如下：

综上，鉴于目前制备1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯时存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便、安全，反应条件温和，产品收率高、纯度高的适合工业化生产1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的制备工艺仍是目前需要解决的问题。

发明内容