[发明专利]一种具有肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞双靶向功能的药物载体、制备方法及应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种具有肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞双靶向功能的药物载体、制备方法及应用。本发明提供的具有肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞双靶向功能的药物载体含有通过酰基相连的透明质酸和Z‑甘氨酸‑脯氨酸，其中透明质酸能够靶向肿瘤细胞表面的CD44受体，当所述药物载体装载抗肿瘤组分时，能够促进抗肿瘤组分向肿瘤中心的快速迁移；而双肽Z‑甘氨酸‑脯氨酸能够靶向肿瘤相关成纤维细胞表面的FAPα受体，使得当肿瘤组织纤维化后，肿瘤细胞被成纤维细胞阻碍时，药物载体仍然能够精准靶向肿瘤中心。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种具有肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞双靶向功能的药物载体、制备方法及应用。

背景技术

肿瘤微环境（TEM），主要包括细胞外基质(ECM)、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、肿瘤相关免疫细胞、肿瘤血管系统以及低氧和酸性环境，这创造了一个物理屏障，阻碍了药物向肿瘤中心传递。化疗是目前临床上治疗肿瘤的主要方法之一，但由于很多极具治疗潜力的化学药物和基因药物对肿瘤组织和细胞选择性低、疗效低、毒性大、不良反应多、转移灶难以控制等诸多问题，导致部分患者用药效果不佳，虽然也会杀死部分癌周组织，但很难从根源上抑制肿瘤复发。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种同时具有肿瘤细胞靶向和肿瘤相关成纤维细胞靶向的药物载体，从而提高化学药物或基因药物对肿瘤组织和细胞的选择性，促进药物向肿瘤中心转移，从根本上实现对病灶的控制。

本发明的另一个目的在于，提供上述药物载体的制备方法，通过简单、快捷的合成方法，对具有肿瘤细胞靶向和肿瘤相关成纤维细胞靶向的组分进行整合，实现具有双靶向药物载体的高效制备，适宜推广应用。

本发明还有一个目的在于，提供上述具有双靶向作用的药物载体的在抗肿瘤组分装载中的应用，使用具有双靶向的药物载体对抗肿瘤组分进行装载，使得抗肿瘤组分能够快速向肿瘤中心迁移。

本发明的最后一个目的在于，提供采用双靶向药物载体装载抗肿瘤组分制备得到抗肿瘤药物的制备方法，以实现上述双靶向药物载体的推广应用，同时得到具有双靶向功能的抗肿瘤药物。

为了解决上述技术问题，实现上述目的，本发明提供了一下技术方案：

第一方面，本发明提供一种具有肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞双靶向功能的药物载体，所述药物载体含有通过酰基相连的透明质酸和Z-甘氨酸-脯氨酸；所述透明质酸的侧链上通过酯基连有硫缩酮；所述硫缩酮通过酯基连有姜缩酮。

第二方面，本发明提供一种具有肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞双靶向功能的药物载体的制备方法，所述制备方法包括通过酰化反应将Z-甘氨酸-脯氨酸连接于透明质酸侧链上；

所述酰化反应的温度为30℃；

酰化反应之后，还包括酰化产物的除杂步骤；

所述除杂步骤依次包括酰化产物的透析步骤和酰化产物的冻干步骤；

所述酰化产物的透析步骤采用截留分子量为2000~3000Da的透析袋。

在可选的实施方式中，进行酰化反应之前，在EDC/DMAP催化酯化反应体系中通过第一酯化反应与缩合物硫缩酮-姜缩酮中的硫缩酮相连；

所述第一酯化反应温度为50℃；

所述第一酯化反应之后、酰化反应之前，还包括第一酯化反应产物的纯化步骤；

所述纯化步骤依次包括第一酯化反应产物的透析和第一酯化反应产物的冻干；

所述第一酯化反应产物的透析采用2000~3000Da的透析袋；

所述透析的时间为24h，更换透析液的频率为1次/2h。