[发明专利]一种劳拉替尼中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种劳拉替尼中间体的合成方法，以简单易得的丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4‑溴‑5‑氰基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种劳拉替尼中间体的合成方法。

背景技术

劳拉替尼(Lorlatinib)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。该药物2014年进入临床试验，用于治疗肺癌。

专利EP3415518A1公开了劳拉替尼中间体(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯的以下两种合成路线：

路线一：

路线二：

此两种方法都存在原料不易得，合成收率低，操作不方便，不利于实现工业化生产的特点。

专利CN104169286A公开了用于治疗增殖性疾病的大环衍生物，公开了劳拉替尼中间体(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯的以下合成路线：

此合成方法原料不易得，收率低，成本高，不利于实现工业化生产的特点。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种劳拉替尼中间体的合成方法，该方法具有原料易得，操作简单，成本低，步骤短，收率高的特点。

本发明采用的技术方案是：

一种劳拉替尼中间体的合成方法，以丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯。

本发明所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其中，包括如下步骤：

(1)在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯(Ⅰ)在无碱或碱条件下与甲基肼硫酸盐反应制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)；

(2)步骤(1)中所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅱ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中低温反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)；

(3)步骤(2)中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(Ⅲ)在溶剂中与氨试剂反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)；

(4)步骤(3)中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅳ)在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中回流反应制得4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)；

(5)步骤(4)中所述4-溴-3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅴ)与甲胺试剂在溶剂中制得4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)；

(6)步骤(5)中所述4-溴-1-甲基-3-((甲胺基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(Ⅵ)与保护剂在有机溶剂中于碱性条件下反应制得(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯(Ⅶ)；