[发明专利]一种劳拉替尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：以丙酮草酸乙酯为起始原料，依次经环化、溴代、成酰胺、溴代、甲胺化、上保护和脱水7步反应得到(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯；包括如下步骤：

（1）在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯（Ⅰ）在碱条件下与甲基肼硫酸盐反应制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）；

（2）步骤（1）中所述1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中低温反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）；

（3）步骤（2）中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅲ）在溶剂中与氨试剂反应制得4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）；

（4）步骤（3）中所述4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅳ）在加或不加引发剂的条件下与溴试剂在有机溶剂中回流反应制得4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）；

（5）步骤（4）中所述4-溴-3-（溴甲基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅴ）与甲胺试剂在溶剂中制得4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）；

（6）步骤（5）中所述4-溴-1-甲基-3-（（甲胺基）甲基）-1H-吡唑-5-甲酰胺（Ⅵ）与保护剂在有机溶剂中于碱性条件下反应制得(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）；

（7）步骤（5）中所述(4-溴-5-甲酰胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅶ）在反应溶剂和缚酸剂中经脱水剂低温反应制得(4-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基甲基氨基甲酸叔丁酯（Ⅷ）；

步骤（1）中，在有机溶剂体系下，丙酮草酸乙酯（Ⅰ）在碱条件下，0-80℃的温度下反应3~5h制得1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯（Ⅱ）；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；步骤（2）中，反应温度为0-80℃，反应时间为2-4h。

2.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。

3.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，反应温度为0-50℃；反应时间为15~17h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述氨试剂为25wt%氨水溶液或11wt%氨气乙醇溶液；

步骤（5）中，反应温度为0-50℃；反应时间为3~5h；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水混合溶液、乙醇水混合溶液中的一种或多种；所述甲胺试剂为40wt%甲胺水溶液或40wt%甲胺甲醇溶液。

4.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，反应温度为0-84℃；反应时间为23~25h；所述溴试剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、次溴酸酯、溴化铜；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈中的一种或多种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰或偶氮二异丁腈。

5.根据权利要求1所述的劳拉替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤（6）中，反应温度为0-40℃；反应时间为1~3h；所述保护剂为（Boc）₂O，所述碱性条件下的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。