[发明专利]一种无载体杂合纳米组装体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种无载体杂合纳米组装体及其制备方法与应用，属于药物制剂新辅料和新剂型领域。一种无载体杂合纳米组装体，所述无载体杂合纳米组装体由卟啉类光敏剂和化疗药物依托泊苷(VP‑16)共组装而成，或者由卟啉类光敏剂、VP‑16和PEG修饰剂共组装而成。本发明所述的无载体杂合纳米组装体能引起肿瘤细胞DNA损伤的化疗药VP‑16和光敏剂PPa共组装纳米粒具有强效的抗肿瘤活力，并且具有很高的安全性。本发明的共组装纳米制剂为开发药物的递送、光动化疗的联合应用提供新的策略和更多的选择，满足临床中对高效多样化疗联合光动制剂的迫切需求。

技术领域

本发明属于药物制剂联合治疗新辅料和新剂型技术领域，具体涉及一种光敏剂与介导DNA损伤的化疗药依托泊苷(VP-16)共组装形成的纳米粒，具体涉及包括光敏剂，介导DNA损失的化疗药依托泊苷(VP-16)共组装纳米粒的构建以及其在药物传递中的应用。

背景技术

目前，人类健康不断受到多种恶性肿瘤的威胁，尽管各种新兴的治疗方法已经被开发用于癌症治疗，化疗仍然是临床实践中最常用的治疗方法之一。由于大多数常规化疗药物的理化性质较差，肿瘤靶向能力较差，导致临床化疗结果往往不尽人意。此外，由于治疗窗口狭窄，一些化疗药物通常会导致严重的全身毒性。近年来，具有良好的治疗选择性和安全性的光动力疗法(PDT)被公认为是癌症的有前途的治疗选择。近几十年来，已开发出多种光敏剂(PSs)用于肿瘤局部生成大量的活性氧(ROS)。在近红外(NIR)激光照射下，肿瘤细胞中细胞毒性ROS的过度积累会诱导DNA、脂质、蛋白质和其他生物大分子的氧化损伤，最终导致肿瘤细胞死亡，特别是ROS诱导的DNA损伤，例如DNA双链断裂(DSBs)和碱基损坏会直接导致肿瘤细胞功能失活和生长停滞。但是，肿瘤细胞可以立即启动细胞内DNA修复途径来对抗这种DNA损伤。尤其是以非同源末端连接(NHEJ)途径和同源重组(HR)途径为代表来处理DSB的修复机制。

内在的DNA修复途径已被认为是阻碍以产生DNA损伤为主的治疗方式的主要障碍，比如PDT中ROS所诱导的DNA损伤。在之前的研究中发现PDT与DSBs诱导剂的组合能够协同加重肿瘤细胞中的DNA损伤，从而导致多模式DNA损伤从而导致肿瘤细胞凋亡。作为典型的拓扑异构酶II抑制剂，依托泊苷(VP-16)不仅抑制TOP II，但也有效作用于Ku70蛋白，该蛋白在DNA的复制和修复过程中起着至关重要的作用。尽管在癌症治疗中得到了广泛应用，但由于VP-16的治疗窗狭窄和体内脱靶现象的存在，考虑到DSBs和ROS引起的DNA损伤的协同作用机制，VP-16和光敏剂的组合不仅有望实现DNA损伤的联合疗法，而且还能通过降低VP-16剂量来降低毒性。

然而，尽管联合癌症疗法具有突出的优势，但要在体内实现多种药物的同步高效联合递送仍然具有挑战性。重要的是，生物医学纳米技术已经从根本上改变了药物的递送方式。纳米颗粒药物递送系统(nano-DDS)的合理设计在药物递送方面显示出显着的优势，例如改善了药物的理化性质，延长了体内的药物作用时间，促进了药物的释放。然而，由于不同药物与载体材料之间的亲和力不同，长期以来，研究表明将两种药物封装到常规的纳米DDS中会导致药物共载效率低，存在药物过早泄漏和剂量调整不便等诸多问题。此外，长期以来，由于复杂的制备工艺和载体材料，纳米药物的临床应用一直受到极大的阻碍，并存在潜在的毒性。因此，有必要开发新的策略来进行治疗。

近年来，通过纯药物自组装的无载体纳米颗粒(NPs)成为有前途的纳米药物，特别是某些特定的抗癌药物被发现无需载体材料即可自组装成稳定的NPs。构建具有多种药物分子的杂合纳米组装体具有作为联合疗法的通用纳米平台的潜力。

发明内容