[发明专利]一种抗癌用仿生骨材料以及包含该仿生骨材料的药用组合物及其制备方法

说明书

本申请涉及一种抗癌用仿生骨材料，其能显著抑制骨肉瘤细胞的活性。该仿生骨材料具有良好的生物降解性和生物相容性，能够作为局部用药物的载体，实现生物活性物质的缓慢释放。本申请还涉及包含该仿生骨材料的药用组合物，并且通过共沉淀技术，制备了本申请的药用组合物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种抗癌用仿生骨材料以及包含该仿生骨材料的药用组合物及其制备方法。

背景技术

自体骨移植具有优异的成骨性和成骨诱导性，但是它们在住院治疗中耗时较长，且可获得的数量有限。它们会导致慢性疼痛，并可能导致不可预测的结果。另外，骨移植手术需要第二次手术，易发并发症，而且植骨的数量有限。此外，自体骨移植物可能吸收过快，因为它们可能在骨形成之前就被降解。尽管如此，自体骨移植目前还是临床治疗的金标准，科研工作者和临床医生仍然不断寻找自体骨的替代物。

异体骨替代品已被提出，并且在临床上获得了一些应用。但是病毒传播和天然骨的缺乏导致了其临床应用的局限性。

在人类医学中，已经清楚地表明，仿生骨材料的临床等价性要优于自体骨移植。其中，磷酸钙(CaPs)生物材料已被证明在许多临床适应症中有效。它们特定的物理化学性质(HA/TCP比例，双重孔隙度和随后的相互连接的结构)控制渐进的再吸收和骨替代过程。合成磷酸钙按组成成分为羟基磷灰石(HAP)、钙羟基磷灰石或磷酸三钙等。其中，羟基磷灰石是人体的骨骼和牙齿的最主要的无机组成成份，由于HAP具有良好的生物活性和骨传导性，HAP被植入人体内后，Ca²⁺和P³⁺会游离出HAP的表面，从而被身体组织吸收，并生长出新的组织。但是，羟基磷灰石材料合成和筛选过程比较复杂，每种元素的掺杂需要制备大量的梯度浓度掺杂样品来选择出最佳的掺杂量，多种元素的组合方式则更多，需要大量的时间。

另一方面，通过用各种结晶或无定形形式的能够降解的磷酸钙成分作为各种药物的载体，应用于病灶的局部，可以减少药物的浪费及全身的毒副作用。在骨科和口腔科，尝试通过添加骨生长因子(例如转化生长因子β或骨形态发生蛋白)使这些材料呈骨诱导性。这就需要有生物仿生的技术，即用于在生物物理环境下混合药物过程的大多数技术在适合的温度下和在生理物理条件下进行，这样就不会妨碍在准备过程中降低生物活性蛋白质分子及各种药物的生物活性。

研究人员试图通过将抗癌药物或骨生长因子(促进骨的再生)直接吸附到预成型无机层的表面上来克服这种困难。

近年来，已经提出了几种方法在各种基底材料上沉积涂层。这些方法已在K.deGroot等人的Proc Instn Mech Engrs Vol 212 part H的论文中进行了综述。在该综述论文中，描述了几种技术，例如等离子喷涂、真空等离子喷涂、高速氧燃料喷涂和进一步的湿法技术，例如电泳沉积、电化学沉积、仿生沉积和最后的溅射技术，即标准溅射沉积、离子辅助沉积、脉冲激光沉积、磁控管沉积、热等静压和玻璃料搪瓷。

最引人注目的是仿生沉积方法，其涉及通过浸入Hank's平衡盐(过饱和)溶液或模拟体液中，在基底上形成生物活性骨状磷灰石层。

欧洲专利EP 0 987 031描述了一种涂覆基底的方法。美国专利US 6 569 489描述了涂覆的基底和涂覆基底的方法，特别是具有仿生组合物的医疗装置。美国专利US 2003/00113438描述了涂覆的基底，包含生物活性物质的涂层和涂覆所述基底的方法，特别是具有包含生物活性剂的仿生组合物的医疗装置。

但是这种表面吸附是二维的，载药量有限，且暴露于生理环境容易形成爆发式释放。因此，这些药物的骨诱导作用在时间和空间上都受到限制。研究人员试图通过将吸附的生长因子的浓度增加到非生理水平来克服这个问题。然而，药物快速释放问题依旧存在，产生局部高浓度导致与植入物附近的胶原原纤维和其他细胞外基质分子的不期望的非特异性结合。

因此，目前临床上亟需开发一种既具有更好成骨诱导性、骨传导性，又能用作各种药物的载体的仿生骨材料。

发明内容