[发明专利]一种维生素A醋酸酯的制备方法

说明书

本发明提供一种维生素A醋酸酯的制备方法，所述制备方法包括：C15膦盐与C5醛在碱性化合物的存在下进行加成反应，生成内鎓盐；所述内鎓盐发生分解反应，得到所述维生素A醋酸酯；反应过程中所述内鎓盐在反应体系的含量≤0.06mol/L。所述制备方法以C15+C5的Wittig反应为基础，通过控制反应过程中的内鎓盐在反应体系的含量，得到高纯度、高反式异构选择性和高收率的维生素A醋酸酯。所述制备方法适用于任何规模的反应，可以分批、半连续或完全连续进行，得到的维生素A醋酸酯色度值低，抗氧化性和热稳定性好，变质速率低，有利于长期稳定的储存，具有很好的市场竞争力。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种维生素A醋酸酯的制备方法。

背景技术

维生素A醋酸酯(VA醋酸酯)是一种应用于药物、化妆品、食品、食品补充剂、动物饲料添加剂中的重要物质，具有维持视觉功能、维护上皮组织细胞健康和促进免疫球蛋白合成等作用。维生素A醋酸酯在存储和使用上存在以下三方面的难点：第一，维生素A醋酸酯的抗氧化性能极差，暴露在空气中极易氧化分解；第二，维生素A醋酸酯的热稳定性差，尤其在炎热夏季的储存问题更加棘手；第三，大部分市售的维生素A醋酸酯的颜色较深，晶体偏黄或偏红，且颜色会随着时间延长逐渐加深，鲜有生产厂商能够制得具有良好色泽的产品以达到高的市场份额。以上造成维生素A醋酸酯的存储较难，大量的生产成本集中在产品的稳定性保存上；因此，制备具有高稳定性的维生素A醋酸酯具有良好的市场前景。

目前常用的维生素A醋酸酯的合成包括两种反应路线：(1)以格式试剂为特征的C14+C6路线，该方法在工业上相对成熟，但原料多达50种，固定投资大，反应步骤多，工艺繁琐；(2)以Wittig反应为特征的C15+C5路线，以β-紫罗兰酮为原料，经反应转化后，再与有机膦化合物发生成盐反应，生成Wittig前驱体，该前驱体与五碳醛在强碱作用下发生Wittig反应，生成维生素A醋酸酯。Wittig方法的路线短、工艺简单、成本较低，逐渐展现出成熟的工业化放大前景。

CN103044302A公开了一锅法制备维生素A醋酸酯的方法，其利用C14醛和中间体C1酯在碱性条件下生成C15膦酸酯，C15膦酸酯不经过分离，直接与C5醛一锅法反应，生成维生素A醋酸酯。该方法减少了溶剂的使用和分离，但是需要使用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠等危险性高、对空气和湿气控制要求高的试剂，且两步Wittig试剂的原子利用率较低，均为20％。

CN101219983A公开了一种改进的维生素A乙酸酯的制备方法，通过碳十五膦酸二烷基酯和4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1醛为原料的Wittig反应制得目标产物，反应溶剂为甲苯和吡啶(或甲基取代的吡啶)的混合物，使反应在接近室温的环境下进行；但是，该方法需使用甲醇钠、乙醇钠等高危险性试剂，且产物的异构选择性较差。

CN1894208A公开了一种生成维生素A乙酸酯的方法，具体包括：β-乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦在硫酸存在下反应生成C15膦盐，再与4-乙酰氧基-2-甲基-丁-2-烯醛进行Wittig反应，得到维生素A乙酸酯。该方法中，C15膦盐的制备反应温度难以控制，生成大量异构体杂质，产物难以结晶分离，导致C15膦盐作为后续Wittig反应原料生成的维生素A乙酸酯中含有较多焦油，且顺反异构体的比例为7:3，反式维生素A乙酸酯的含量极少，不利于工业化生产。

整体而言，Wittig方法的反应条件相对苛刻，需要大量有机/无机酸碱催化剂，后处理困难，原子利用率低，反应后生成的维生素A醋酸酯中全反式的选择性较差，而且反应过程中中间体的消除分解反应较慢，导致生成的维生素A醋酸酯中因相似相溶而掺杂了较多难以除去的杂质，不利于产品的稳定性和后续结晶操作。

因此，开发一种产物稳定性高、色值低、异构选择性好的维生素A醋酸酯的制备方法，是本领域的研究重点。

发明内容