[发明专利]一种无金属条件下中氮茚的区域选择性C-H功能化方法

说明书

本发明提供了一种无金属条件下中氮茚的区域选择性C‑H功能化方法，涉及药物化学领域。本发明以四烷基硫脲和中氮茚类化合物为底物，在无金属条件下发生反应，利用中氮茚或咪唑并[1,2‑a]吡啶的区域选择性C‑H一步反应制备二烷基氨基二硫酸酯类化合物。本方法可选择的底物范围较宽，官能化可以合成一系列二烷基氨基二硫酸酯类化合物；方法绿色环保，原子经济性高，产率高；无需多步反应，操作简单，反应高效、直接。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种无金属条件下中氮茚的区域选择性C-H功能化方法。

背景技术

有机二硫代氨基甲酸酯是合成化学、功能材料、农药工业和医药工业的重要组成部分，一直以来受到领域内技术人员的广泛关注。特别是这些化合物被证明具有如抗真菌、抗癌、抗肿瘤和抗菌等优异的生物活性,这使得不少人致力于将二硫代氨基甲酸酯基团引入母体分子中，这也使得将二硫代氨基甲酸酯基团引入杂环受到越来越多的关注。

中氮茚的C-H键功能化被认为是构建C(Sp²)-S键的最有力和最有用的工具之一，因为它具有不需要预先官能化，原子经济性高等吸引人的优点。然而中氮茚与四烷基硫脲二硫化物的区域选择性C-H二烷基硫代氨基甲酰化反应还没有得到很好的发展(如(a)Y.Liang,L.Teng,Y.Wang,Q.He and H.Cao,AVisible-Light Induced Intermolecular[3+2]Alkenylation-Cyclization Strategy:Metal-Free Construction of Pyrrolo[2,1,5-cd]indolizine Rings,Green Chem.,2019,21,4025-4029；(b)L.Teng,X.Liu,P.Guo,Y.Yuand H.Cao,Visible-light-induced regioselective dicarbonylation of indolizineswith oxoaldehydes via direct C-Hfunctionalization,Org.Lett.,2020,22,3841-3845；(c)Y.Zhang,Y.Yu,B.-b.Liang,Y.-y.Pei,X.Liu,H.-g.Yao and H.Cao,Synthesisof Pyrrolo[2,1,5-cd]indolizine Rings via Visible-Light-Induced Intermolecular[3+2]Cycloaddition of Indolizines and Alkynes,J.Org.Chem.,2020,85,10719-10727.)。

咪唑并[1,2-a]吡啶是最优先的结构基序之一，已知具有多种生物学和药学特性，例如抗癌，抗病毒，抗菌和抗炎生物活性(如(a)K.Mizushige,T.Ueda,K.Yukiiri,H.Suzuki,Cardiovasc.Drug Rev.2002,20,163；(b)Y.Rival,G.Grassy,A.Taudou,R.Ecalle,Eur.J.Med.Chem.1991,26,13；(c)B.Du,A.Shan,X.Zhong,Y.Zhang,D.Chen,K.Cai,Am.J.Med.Sci.2014,347,178.)。C3-取代的咪唑并[1，2-a]吡啶是几种市售药物如阿立培坦，唑吡坦，尼哌定和沙立肽的核心骨架，因此，开发用于多种含咪唑并[1,2-a]吡啶-3-二烷基氨基二硫酸酯类化合物的有效和区域选择性合成策略是非常具有市场应用前景的。

中国专利申请CN104844491A公开了一种二硫代氨基甲酸酯的合成方法。所述合成方法为：在有机溶剂中，以Ar-B(OH)₂、NHR₁R₂和二硫化碳为原料，铜盐和碱为促进剂，在60-120℃下搅拌反应10-24h，反应结束后冷却至室温，反应液过滤，减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到二硫代氨基甲酸酯。该发明仅针对于二硫代氨基甲酸酯的合成，产物单一，反应过程需要金属和碱催化，产物会产生残留问题，费用高，对环境不友好。

制备有机二硫代氨基烷酸酯类化合物的现有技术中还存在以下不足：