[发明专利]一种基于透明质酸的肿瘤靶向纳米胶束及其制备和应用

说明书

本发明提供一种基于透明质酸的肿瘤靶向纳米胶束及其制备方法与应用。本发明将E选择素肽配体与紫杉烷类、喜树碱类、鬼臼毒素等化疗药通过二硫键连接，然后将该偶联物连接至透明质酸的羧基上，形成的两亲性聚合物在水溶液中可自组装形成初级纳米靶向胶束，并可进一步载入其他功能分子，例如化疗药和/或光敏剂吲哚菁绿，形成多功能纳米胶束：该胶束分别具有透明质酸和肿瘤靶向肽介导的主动靶向肿瘤作用，以及纳米胶束EPR效应的被动靶向作用，且具有光热光动力与化疗协同作用特点，并可竞争抑制E选择素介导的血管内皮细胞与肿瘤细胞的黏附，从而具有抑制肿瘤细胞转移的潜力。上述多功能纳米胶束制备简单易行，适用范围广，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及肿瘤靶向纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

化疗药仍然是治疗肿瘤的重要手段，但传统化疗药有着明显的缺陷，如系统毒性强，缺乏靶向性、易耐药等。纳米制剂作为化疗药物的载体得到了越来越多的发展，但临床应用的纳米材料及纳米剂型种类较少且功能单一，缺乏具有良好靶向性、安全性并通过多种模式协同作用的纳米递送技术平台。

透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种广泛存在于人类体内的糖胺聚糖。它是细胞外基质的主要成分，在人体中起着重要的生理作用。透明质酸具有优异的生物相容性和生物降解性，不具有免疫原性。HA有多个官能团用于各种修饰，并且其已被证实具有较高的肿瘤靶向能力，因为其可以与多种肿瘤细胞表面的CD44受体特异性结合。由于透明质酸的优异性能，使得它成为一种优良的载体材料。

E选择素是在活化的内皮细胞中特异性高表达的一种糖蛋白，研究表明多种类型的癌组织相比于正常组织其E-选择素表达量明显增高，其对肿瘤的扩散转移有重要的作用，可介导肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附并启动随后的随血迁移，因此E选择素是较理想的靶向肿瘤和抑制转移的靶标分子。

吲哚菁绿(Indocyanine green，ICG)是一种近红外染料，是FDA批准用于临床心脏造影和测定肝代谢的诊断试剂，安全性高。ICG在激光照射下，不仅可以产生单线态氧，也可以吸收激光能量产生热量，因此可作为产生光热和光动力作用的光敏剂。

光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是利用肿瘤细胞代谢活跃的特点，在注射药物(光敏剂)后，其肿瘤组织内浓度明显高于周围正常组织。在适当时间用特定波长的激光照射肿瘤组织，激活光敏剂，产生活性氧，特异性破坏肿瘤细胞及肿瘤新生血管。

光热疗法(Photothermal Therapy，PTT)是一种热疗介导的癌症治疗方法，它通过提高癌细胞的温度来消除肿瘤。

发明内容

为了开发具有优良靶向性、安全性并可通过多种模式协同抗肿瘤生长和转移的新型纳米递送系统用于化疗药的改良，本发明针对现有技术的不足，提供了一种基于透明质酸的多功能肿瘤靶向纳米胶束及其制备方法和应用，所述的肿瘤靶向纳米胶束的构成成分中的药-肽偶联物是化疗药与E选择素肽配体的偶联，中间是通过含二硫键的连接桥连接，使其具有谷胱甘肽响应性释放原药的能力，将该偶联物多价连接到透明质酸骨架上后，形成两亲性聚合物，该聚合物作为可作为靶向前药并可自聚为初级纳米胶束，进一步地，该聚合物还可作为递送载体在自聚的同时通过非共价疏水作用包载其他功能分子构成多功能纳米胶束。由于透明质酸和E-选择素肽配体都具有靶向肿瘤部位的能力，因此该肿瘤靶向胶束具有双重主动靶向能力，同时由于纳米胶束本身具有的EPR效应，使其还具有被动靶向肿瘤的能力，通过化疗药和光敏剂的共包载，使该胶束具有光热/光动力和化疗协同作用，改善抗癌药物的作用。

为达到发明的目的，本发明采用以下技术方案：