[发明专利]一种AKBA衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种AKBA衍生物，其具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：其中，R₁选自：‑H或‑Ac；R₂选自：环烷基、芳基、被至少一个甲基取代的芳基、C_1～7直链或支链饱和烷基、或n为1‑10的整数。所述AKBA衍生物具有较AKBA更强的细胞毒性，且对正常细胞毒性降低，本发明的AKBA衍生物具有作为抗肿瘤药物的潜力。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种AKBA衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

目前非传染性疾病是全球死亡的主要原因，其中肿瘤预计将成为21世纪全球死亡的主要原因。2018年，估计将有1810万新的癌症病例和960万癌症病例死亡。研究表明，肿瘤细胞的线粒体膜电位远大于正常细胞，随着人们对肿瘤细胞中线粒体的功能和结构变化的了解，化合物特异性地靶向至线粒体成为了药物开发的一个新的领域。

天然产物是发现抗肿瘤活性化合物的宝库。研究表明AKBA具有广谱的抗肿瘤活性，在体外和体内均能抑制癌细胞的生长，其作用机制涉及G₀/G₁细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制自噬和增强耐药细胞敏感性等各个方面。但由于其本身水溶性较差，其抗肿瘤活性相比于上市抗肿瘤药物较弱，修饰AKBA以制备具有更好的潜在抗肿瘤活性的衍生物一直是相关领域研究热点。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明的目的是提供一种AKBA衍生物及其制备方法和应用，本发明中提供的AKBA衍生物相较于AKBA具有更强的抗肿瘤活性的同时对正常细胞的毒性降低，具有作为抗肿瘤药物的潜力。

本发明的设计思路：AKBA具有广谱的抗肿瘤活性，在体外和体内均能抑制癌细胞的生长，其作用机制涉及G₀/G₁细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抑制自噬和增强耐药细胞敏感性等各个方面。本发明在设计AKBA衍生物时，主要以增强抗肿瘤活性及选择性为基本出发点为基本出发点，研究设计、合成了如下式所示的AKBA衍生物。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，提供一种AKBA衍生物，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：

其中，R₁选自：-H或-Ac；

R₂选自：环烷基、芳基、被至少一个甲基取代的芳基、C_1～7直链或支链饱和烷基、n为1-10的整数。

在本发明的某些实施方式中，所述的AKBA衍生物，其具有式A、式K、式Br、式P、式DKB所示结构：

优选的，R₂选自：三元环烷基、六元环烷基；苯基、C_5～7直链或支链饱和烷基；

优选的，n为1-10的整数，进一步优选为1，3，4，6，9；

进一步优选的，所述C_5～7直链或支链饱和烷基选自：

优选的，所述AKBA衍生物选自下列化合物：

发明人在本发明的研究过程中研究了结构变化对于抗肿瘤活性以及对于正常细胞毒性的影响，结果发现：