[发明专利]一种含有米诺膦酸的片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种含有米诺膦酸片剂及其制备方法，该片剂或片芯由如下质量份的组分制成：活性组分米诺膦酸50～100份、稀释剂205～215份、内加崩解剂5～10份、粘合剂10～15份、外加崩解剂6～21份和润滑剂3～5份。在流化床制粒的过程中，通过选择特定的辅料和各辅料之间的配比，控制外加崩解剂微晶纤维素的用量和粒径以及制粒过程中的参数条件，提高了大规格米诺膦酸片的溶出速率，又有效解决了压片粘冲的问题，具有溶出速率快，且不粘冲，压缩成形性好，均匀性好，稳定性高等优点。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有米诺膦酸的片剂及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症是一种以骨量降低、骨微结构破坏、骨脆性增加、骨强度下降、骨折风险增大为特征的全身性、代谢性骨骼系统疾病。随着人口老龄化加重，骨质疏松症已严重威胁中老年人尤其是中老年女性的健康，女性骨质疏松症患病率为男性的3倍。据估计到2020年，国内骨质疏松症患者将增至2.866亿人，髋部骨折人数将达到163.82万人，骨质疏松症患者2050年将会上升至5.333亿人。在中国，随着预期寿命的增加和70岁以上老年人口的不断增长，骨质疏松和骨折的负担将大幅增长，与骨质疏松症相关的骨折到2035年将增加1倍。骨质疏松症和相关的骨折是增加绝经后女死亡率和患病率的重要因素，更年期的女性发生较严重的骨折后的剩余寿命比发生乳腺癌后的剩余寿命要短。绝经后骨量快速减少，如绝经后早期，前臂远端每年平均减少骨密度约3％，脊椎和股骨颈绝经后3年内平均每年减少骨密度2％～3％，绝经早的女性(45岁前)，骨密度下降更快速，平均每年骨密度减少3％～4％。

双膦酸盐有效抑制骨的重吸收，已被证明可有效预防椎体和髋部骨折。双膦酸盐是目前最重要的抗骨吸收制剂，其结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐类似，它将易在酸性环境下水解或被焦磷酸酶破坏而失活的焦磷酸盐中的P-O-P键更换成P-C-P结构，故在体内性质稳定。该类化合物在低剂量时即可抑制骨吸收。

米诺膦酸为第三代氮杂芳基双膦酸盐衍生物，其抗骨吸收活性较帕米膦酸盐高100～1000倍,且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用。在非临床试验中，只需比现有双膦酸盐药物更低剂量的本品就表现出了良好的抗骨再吸收能力、抑制骨密度及骨强度降低的作用。

米诺膦酸(Minodronic acid)片由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，2009年1月日本批准1mg/片上市，每日服用一次。2011年9月，50mg/片在日本上市，每月服用一次。

作用部位：人们认为，米诺膦酸水合物在骨中积累，在骨吸收过程中被酸释放，并被破骨细胞吸收以发挥骨吸收抑制作用。

作用机理：人们认为，米诺膦酸盐水合物可通过抑制破骨细胞中的法呢基焦磷酸(FPP)合酶并抑制破骨细胞的骨吸收功能来减少骨转换。

因此，本品的开发目的主要来源于原料特性，原料药溶解性较差，根据米诺膦酸的作用机理，制备成50mg规格的长效片剂(每4周1次)，制剂开发的目标是获得一种快速溶出的薄膜衣片，我们需要一种能够提高药物溶出吸收速率的米诺膦酸片的制备方法，确保50mg米诺膦酸片在药物剂量提升的同时，能够长久维持有效，减少患者服药次数，加强患者顺应性。

中国专利申请CN103070874A公开了一种米诺膦酸片及其制备方法，通过将米诺膦酸和亲水性辅料混合均匀后置于研磨设备中研磨制得米诺膦酸共研磨物，在加入其它内加辅料，用乙醇作为润湿剂制粒压片。但是，原辅料前处理工艺复杂，能耗大。

中国专利申请CN102144982A公开的米诺膦酸片包括米诺膦酸固体分散体、稀释剂、崩解剂和润滑剂，其中米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂组成，将聚乙二醇加热至熔融状态，然后缓慢加入附加剂，搅拌至溶解，再加入米诺膦酸搅拌至全溶后冷却，放置18～24h，然后粉碎、过筛制得米诺膦酸固体分散体，再加入稀释剂、崩解剂、润滑剂混合，最后压片制得米诺膦酸片。但是，制备工艺复杂，时间长，能耗高，工艺苛刻，车间生产易出错，给工业化生产造成困难。