[发明专利]马兜铃次酸衍生物及其在制备抗炎药物中的应用

说明书

本发明公开了马兜铃次酸衍生物及其在制备抗炎药物中的应用，实验证明，本发明所述的马兜铃次酸衍生物可显著抑制角叉菜胶所致大鼠的足肿胀，且可明显减少角叉菜胶所致大鼠胸膜炎胸腔渗出液量和白细胞游走。从而显示本发明所述的马兜铃次酸衍生物具有显著的抗炎作用，可用于抗炎药物的制备，并显示其良好的应用和开发前景。

技术领域

本发明涉及马兜铃次酸衍生物及其在制备抗炎药物中的应用。

背景技术

炎症是机体对抗外界感染或损伤性刺激的一种保护性反应，同时也是多种不同类型疾病的共同病理过程。长期持续、过度的炎症反应或炎症风暴，将会造成对机体自身造成严重伤害、甚至脏器的衰竭，故需要采用药物干预以阻断炎症持续和发展。目前临床上常用的抗炎药主要有两类：非甾体抗炎药和甾体类抗炎药(糖皮质激素类)。虽然这两类抗炎药都有很好的临床抗炎效果，但长期大量使用会产生一系列不良反应和耐受性，如前者的胃粘膜损伤、肝肾损害和心脏毒副作用，后者的水钠潴留等。为解决药物的耐受性及不良反应，寻找结构新颖、机制独特的抗炎药物一直是新型抗炎药物研发领域的热点。

马兜铃酸(Aristolochic acids)是一类含芳硝基的菲羧酸类似物，其广泛存在于马兜铃科、毛茛科、木兰科和防己科等植物，尤其在马兜铃科马兜铃属的植物各部位中含量较高。该类化合物及体内的代谢产物具有严重的肝肾毒性、致突变和致癌毒性，且这些毒性与其所含的间硝基羧酸结构密切相关。本发明以马兜铃酸类化合物为起始原料，通过桑德迈尔(Sandmeyer)反应，得到马兜铃次酸衍生物，然后对这些马兜铃次酸衍生物的抗炎活性进行评价，发现本发明所述的马兜铃次酸衍生物具有显著的抗炎作用，且同剂量给药后其抗炎作用明显强于它们的合成起始原料马兜铃酸类化合物，同时因它们的分子结构中去除了间硝基羧酸结构中的硝基，故其间硝基羧酸结构带来的肝肾毒性和致癌性完全消除。

发明内容

本发明的目的就是提供马兜铃次酸衍生物及其在制备抗炎药物中的应用。

本发明中用于制备抗炎药物的马兜铃次酸衍生物的化学结构如下式所示：

式一中，R₁为甲氧基、羟基或氢，R₂为氯或溴；当R₁为甲氧基，R₂为氯时，式一为马兜铃次酸衍生物I；当R₁为甲氧基，R₂为溴时，式一为马兜铃次酸衍生物II；当R₁为羟基，R₂为氯时，式一为马兜铃次酸衍生物III；当R₁为羟基，R₂为溴时，式一为马兜铃次酸衍生物IV；当R₁为氢，R₂为氯时，式一为马兜铃次酸衍生物V；当R₁为氢，R₂为溴时，式一为马兜铃次酸衍生物VI。

本发明中用于制备抗炎药物的马兜铃次酸衍生物可为马兜铃次酸衍生物I、II、III、IV、V或VI。其可先从含马兜铃酸类化合物的中药或植物中分离纯化得到下式二所示的马兜铃酸类化合物(R₁为甲氧基、羟基或氢，当R₁为甲氧基时，式II为马兜铃酸I；当R₁为羟基时，式II为马兜铃酸Ia；当R₁为氢时，式II为马兜铃酸II)，再按所示合成路线制备；也可通过商业途径购买如式二所示的马兜铃酸类化合物(R₁为甲氧基、羟基或氢)，再按所示合成路线制备。

马兜铃次酸衍生物的合成路线。

本发明通过观测和分析马兜铃次酸衍生物对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响和对角叉菜胶所致大鼠胸膜炎胸腔渗出液量和白细胞游走的影响，证明马兜铃次酸衍生物I、II、III、IV、V和VI具有显著的抗炎作用，故可用于抗炎药物的制备。