[发明专利]氯胍在制备抗细菌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种氯胍及氯胍联合抗菌药物在制备抗细菌药物中的应用。实验证实氯胍单独或者联合其他抗生素药物对浮游状态和生物被膜状态下的菌体细胞均具有较好的抗菌活性。氯胍能够与多种类型的抗生素药物产生协同活性，并降低细菌对抗生素药物的敏感性。本发明所述的氯胍的应用进一步拓展了氯胍抗疟原虫以外的新适应症，同时也为抗细菌感染的用药方案提供了一种新的途径，预示在预防和治疗耐药细菌感染中具有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及一种氯胍作为抗细菌药物的用途，尤其涉及氯胍在制备抗细菌药物中的应用，属于抗细菌感染药物制备技术领域。

背景技术

抗生素在作为治疗细菌感染的首选后，拯救了无数人的生命，也因此延长了人类的平均寿命。但是，过度使用和滥用抗生素不可避免地导致了抗生素耐药性的产生，大量广谱抗生素的使用更是加速了病原菌的进化，其耐药性逐渐增强。多重耐药甚至是泛耐药细菌的出现意味着人类未来极有可能会重回感染性疾病无药可治的局面。目前，新型抗生素药物研发薄弱，针对关键的耐药菌很少有新产品能够大幅改进现有治疗现状。不仅如此，新型药物研发周期长，投入大，风险高，从体外细胞模型上获得具有活性的先导化合物到最终走向临床应用，需要经历活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价、代谢性能评价等等多层面的艰难考验。因此仅靠研发新的治疗药物难以战胜耐药细菌感染所带来的威胁。已经在临床上应用的老药由于其物化、药代和安全性均有所保障，所以对老药进行试验以发现其新适应症以及老药的联合使用被认为是短期内解决病原菌耐药问题最为快捷和有效的策略之一。

胍类化合物具有强碱性、高稳定性和较好的生物活性，应用领域十分广泛，并且其衍生物被广泛地应用于医药、染料、炸药、农用化学品、塑料生产以及生物技术等方面。

氯胍(Proguanil)又名N1-(4-氯苯基)-N5-异丙基双胍；CHLORGUANIDE(PROGUANIL)，其分子式为C₁₁H₁₆ClN₅，结构式如下式所示：

氯胍是一种双胍衍生物，因其能够抑制二氢叶酸还原酶而对寄生虫，尤其是对原发性红细胞外期的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)和间日疟原虫(Plasmodiumvivax)具有较好的生物活性，是病因性预防的抗疟疾药。氯胍通常与阿托伐醌(Atovaquone)合用发挥协同作用，可阻止红细胞内疟原虫的发育，且对血裂殖体和早期的配子体也具有较好的活性。以往对氯胍的研究均集中于对疟疾的防治，而氯胍用于抗细菌感染和制备抗细菌药物中的应用目前还未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种氯胍在制备抗细菌药物中的应用。

本发明所述氯胍在制备抗细菌药物中的应用；其中，所述氯胍为各种形式的氯胍或其药学上可接受的盐，所述细菌为革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌、或其组合，所述药物的剂型是药学上任何可接受的剂型。

上述应用中：所述革兰氏阴性细菌或者革兰氏阳性细菌优选是鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)ATCC 19606、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1、大肠杆菌(Escherichia coli)K12、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC12600、变形链球菌(Streptococcus mutans)UA159；所述氯胍通过抑制细菌浮游细胞的生长和生物被膜的形成实现抗细菌感染，其中氯胍的最小抑制浓度为512～2048mg/L；或者/和氯胍通过杀伤细菌浮游细胞及其成熟生物被膜中的细胞实现抗细菌感染，其中氯胍的最小杀伤浓度为512～2048mg/L。

本发明公开了一种含氯胍的抗细菌药物，其特征在于：所述药物含有治疗有效量的氯胍和药学上可接受的载体。