[发明专利]一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯及O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液的制备方法

说明书

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种O‑叔丁基‑L‑丝氨酸甲酯及O‑叔丁基‑L‑丝氨酸水溶液的制备方法，包括以下步骤：(a)向反应容器中加入L‑丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl₂，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到L‑丝氨酸甲酯盐酸盐；(b)将上述步骤(a)制备的L‑丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在室温、搅拌下反应，得到O‑叔丁基‑L‑丝氨酸甲酯。本发明提供的制备方法中，反应均在液相中进行，安全无污染；L‑丝氨酸甲酯盐酸盐与醋酸丁酯在室温下反应制备得到O‑叔丁基‑L‑丝氨酸甲酯，无需加入异丁烯为原料，安全性高，产物的总收率在72％以上，产率高。

本申请是申请日为2018年09月25日、申请号为201811116476.6、发明名称为《一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法》的分案申请。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯及O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液的制备方法。

背景技术

目前关于N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，在制备工艺上步骤较多，从而会导致N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的的制备成本较高，同时制备时间也较长，采用传统的合成制备路线会导致原合成工艺中极易消旋，光学纯度不高，工艺参数不易控制；在合成制备过程中由于存在多个步骤，从而容易导致在制备过程中容易产生较多杂质，给后续的提纯除杂工作增加了负担，导致制备成本增加；传统的制备N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的方法最终生成的产品还存在纯度不高的问题，单杂在0.3％左右，产品干燥困难，水份很难干燥至1％以下。

发明内容

本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，本发明的制备方法较现有技术中的制备方法简单，所制得的产品光学纯度高，HPLC纯度可达到99.9％，单杂小于0.1％。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，按以下反应式反应：

包括以下步骤，

(a)向反应容器中加入L-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加SOCl₂，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐；

(b)将上述步骤(a)制备的L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在搅拌下反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯；

(c)将上述步骤(b)的O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯加入到碱液中，皂化反应，得到O-叔丁基-L-丝氨酸水溶液；

(d)向上述步骤(c)制备的O-叔丁基-L-丝氨酸中加入有机溶剂和Na₂CO₃，搅拌均匀，再加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节pH值至8-10，反应结束后，萃取分离，得到N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸。

进一步的，在所述步骤(a)中，所述催化剂为HClO₄、H₂SO₄中的一种或是两种的混合物。

进一步的，在所述步骤(c)中，所述的碱液为质量分数20～40％的NaOH溶液，皂化反应的温度为20℃～40℃。

进一步的，在所述步骤(b)中，还包括浓缩所述O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯：调节O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯的溶液的pH值至8～9，静置分层，用NaOH和NaCl的混合溶液洗涤有机层，浓缩有机层，其中，混合溶液中NaOH的质量分数为2％。

进一步的，在所述步骤(d)中，所述萃取分离包括，