[发明专利]一种利多卡因的制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种利多卡因的制备方法及其应用，包括以下步骤：(1)将2,6‑二甲基苯胺和甲苯混合，在0‑10℃滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，进行保温搅拌，完成酰化反应，然后对产物进行除酸处理，冷却降温后离心，得到中间体1；(2)将步骤(1)得到的中间体1与二乙胺、甲苯混合，进行缩合反应，反应完成后向产物中滴加盐酸，搅拌、静置分层后弃去有机相，调pH后离心、洗涤、干燥得到粗品；(3)将步骤(2)得到的粗品进行精制，即得到利多卡因成品。本发明通过特定工艺条件和参数制备得到的利多卡因收率和纯度较高，纯度可达到99.5wt％以上，同时过程中减少了缩合反应的时间，有效提高了生产效率。

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种利多卡因的制备方法及其应用。

背景技术

利多卡因(Lidocaine)在医用临床中常作为局部麻醉剂使用，在现有技术中是一种针对急性心肌梗死和各种心脏病并发快速室性心率失常的药物，而作为急性心肌梗死的室性心动过速、室性早搏和实行震颤的首选药物。

利多卡因目前大多采用的合成方法依然是比较传统的工艺，具体包括如下步骤：以间二甲苯为原料，经过混酸的硝化处理，在以还原剂制得2，6-二甲基苯胺，在以冰醋酸做溶剂、碳酸钠作为催化剂，将2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯反应，得到氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，其大概的收率为67％左右；然后在甲苯作为溶剂的条件下，将氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二乙胺进行回流反应，得到的滤液以3mol/L盐酸进行萃取，再加入6mol/LKOH溶液，接着用戊烷萃取碱液，最后蒸发去除戊烷得到固体产品利多卡因。

上述这种传统的工艺方法不仅操作过程复杂繁琐，成本较高，关键是收率不高，因此提高利多卡因的收率和纯度是当前亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术制备利多卡因中存在的问题，提供一种利多卡因的制备方法及其应用，采用该方法制备的利多卡因的收率和纯度较高，且提高了生产效率。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

本发明一方面提供了一种利多卡因的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2,6-二甲基苯胺和甲苯混合，在0-10℃滴加氯乙酰氯，滴加完毕后，进行保温搅拌，完成酰化反应，然后对产物进行除酸处理，冷却降温后离心，得到中间体1；

(2)将步骤(1)得到的中间体1与二乙胺、甲苯混合，进行缩合反应，反应完成后向产物中滴加盐酸，搅拌、静置分层后弃去有机相，调pH后离心、洗涤、干燥得到粗品；

(3)将步骤(2)得到的粗品进行精制，即得到利多卡因成品。

作为一种优选的技术方案，所述酰化反应中保温的温度为10-20℃，搅拌的时间为20-40min。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中除酸处理包括采用纯化水处理和碳酸氢钠溶液处理，所述纯化水处理具体方法为：在温度85-95℃下滴加纯化水，滴加完毕后保温搅拌20±5min，静置20±5min，弃去下层水相；所述碳酸氢钠溶液处理具体为：在温度85-95℃下滴加碳酸氢钠溶液，滴加完毕后保温搅拌20±5min，静置20±5min，弃去下层水相，缓慢降温至0-10℃，保温0.5-2h。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中缩合反应的条件为：温度80-90℃，保温时间4±0.5h。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中盐酸的质量浓度为10％，控制在10-25℃滴加盐酸调节至pH为1-2。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中调pH采用的是质量浓度10％的氢氧化钠，在10-25℃温度范围内调至pH为9-10，搅拌30±5min。

作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中洗涤采用纯化水洗涤滤饼至流出液pH为6-8。