[发明专利]二氢嘧啶-螺环类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种二氢嘧啶‑螺环类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及二氢嘧啶-螺环类衍生物的制备方法与抗HBV药物用途。

背景技术

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)，简称乙肝(Hepatitis B)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。目前用于预防和治疗慢性乙型肝炎的药物主要有疫苗、干扰素、免疫调节药以及DNA聚合酶抑制剂。但是它们存在耐药性、副作用、停药后反弹和不能彻底的清除乙肝病毒等缺点，因此研发新一代安全、高效、低毒和抗耐药性的非核苷类HBV抑制剂具有重要的科学意义。

核心蛋白是HBV核壳体组成的主要结构蛋白，在病毒进化过程中相对保守，并且核心蛋白的组装在乙肝病毒生命周期中发挥着重要作用。然而，目前还没有相关靶点的药物上市。针对目前进入临床候选药物肝毒性强、水溶性差以及代谢稳定性差的缺点，通过核心蛋白与配体的晶体复合物结构，进行了基于靶点的合理药物设计，设计合成了一类新颖的二氢嘧啶-螺环类化合物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。

发明内容

本发明提供了二氢嘧啶-螺环类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为非核苷类HBV抑制剂的活性筛选结果及其制药应用。

本发明的技术方案如下：

一、二氢嘧啶-螺环类衍生物

本发明涉及的二氢嘧啶-螺环类衍生物，具有如下通式I所示的结构：

其中，

m＝1,2,3；

n＝0,1,2；

R₁为：H¹、H²、H³、卤原子、羟基、氨基、羰基或者羧基；

R₂为：H¹、H²、H³、卤原子、羟基、氨基、羰基或者羧基；

R₃为：H¹、H²、H³、羟基、氨基、羰基、羧基、叔丁氧羰基或者C₁-C₆烷基脂肪链羧酸；

R₄和R₅为氢原子或者卤原子；

R₆为甲基或者乙基；

W、X、Y和Z为氧原子、氮原子或者碳原子。

根据本发明优选的，C₁-C₆烷基脂肪链羧酸为：二甲基丙酸、3-二甲基丁酸、2-二甲基丁酸、2-环丁基丙酸和丙酸。

根据本发明进一步优选的，二氢嘧啶-螺环类衍生物是具有下列结构的化合物之一：

表1.目标化合物二氢嘧啶-螺环类衍生物的结构。

二、二氢嘧啶-螺环类衍生物的制备方法