[发明专利]二氢嘧啶-螺环类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.二氢嘧啶-螺环类衍生物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：

2.如权利要求1所述的二氢嘧啶-螺环类衍生物的制备方法，步骤包括：首先以2-噻唑甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过“Biginelli”反应环合得到关键中间体2；在二氯甲烷溶液中，中间体2与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代反应得到重要中间体3；将N-螺环片段在四氢呋喃中与NaH反应，再加入中间体3与之反应得到部分终产物4(a-c)，或者以K₂CO₃为碱，以KI为催化剂，在乙腈溶液中与N-螺环片段发生取代反应得到部分终产物4(d-q)；

合成路线如下：

试剂及条件:(i)2-溴-4-氟苯甲醛，乙酰乙酸乙酯，醋酸钠，乙醇，80℃；(ii)N-溴代丁二酰亚胺，二氯甲烷，40℃；(iii)螺环片段，氢化钠，四氢呋喃，室温；或者螺环片段，碳酸钾，碘化钾，乙腈，75℃；

所述的螺环片段为7-氧代-2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯、6-氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-甲酸叔丁酯、8-氧代-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-2-甲酸叔丁酯、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯、2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-1-酮、2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-1,3-二酮、2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷-3-酮、2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-3-酮、1-氧代-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮。

3.如权利要求2所述的二氢嘧啶-螺环类衍生物的制备方法，步骤如下：

(1)称取2-噻唑甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛和醋酸钠溶于无水乙醇中，室温搅拌下加入乙酰乙酸乙酯，80℃下乙醇回流8h；反应结束后，萃取，快速柱色谱分离，重结晶得到化合物2；

(2)将中间体2溶于二氯甲烷中，室温搅拌下少量多次加入N-溴代丁二酰亚胺，回流1.5h；反应结束后，萃取，快速柱色谱分离，重结晶得到化合物3；

(3)将不同的螺环片段和氢化钠溶解于干燥的四氢呋喃溶液中，室温搅拌0.5-1h，至取代螺环溶解；逐滴加入中间体3的四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5h；反应毕，萃取，快速柱色谱分离，重结晶得到目标化合物4(a-c)；或者称取中间体3、不同螺环片段、碳酸钾和碘化钾，溶于乙腈中，75℃回流一小时；反应结束后，萃取，快速柱色谱分离，重结晶得到目标化合物4(d-q)。

4.权利要求1所述的二氢嘧啶-螺环类衍生物在制备抗HBV的药物中的应用。

5.一种抗HBV药物组合物，包含权利要求1所述的二氢嘧啶-螺环类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。