[发明专利]一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺

说明书

本发明涉及一种法匹拉韦中间体3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪的合成工艺，其特征在于，合成路线如下。本发明以较为廉价的2‑氯吡嗪为原料，仅需要两步反应即可得到产物3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪，总收率在55％以上，而且所用试剂均可为可商业购买的普通试剂，降低了生产成本，是一种极具大规模工业生产3,6‑二氯‑2‑氰基吡嗪的合成工艺。本发明方法对合成工艺条件进行了优化，特别是对步骤(2)的催化剂和助催化剂进行了选择，进一步提高了产物的收率和纯度。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺。

背景技术

法匹拉韦(favipiravir，T-705)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，由日本富山化学有限公司研究开发，2014年批准上市，是RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药。法匹拉韦选择性破坏受感染细胞内病毒的RNA复制和转录过程，从而停止感染周期。其在普通流感、H1N1、埃博拉等病毒治疗上有明显效果。

目前国内外合成法匹拉韦的路线主要有如下几种：

专利WO2010/087117报道从氨基丙二酸乙酯盐酸盐作为起始物料，经7步反应得到法匹拉韦，而其关键中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪则需要四步反应制得，四步总收率大致为19.5％。

专利WO 01/60834报道从羟基酰胺作为起始物料，经5步合成得到法匹拉韦，然而原料3-羟基吡嗪-2-酰胺也需要经两步反应制得，所以关键中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪也需要四步反应才能得到，四步总收率大致为20.33％。

专利CN106866553报道以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，经6步反应得到法匹拉韦，而3,6-二氯-2-氰基吡嗪则需要五步反应制得，五步总收率大致为39.88％。

可见，在法匹拉韦目前的制备工艺中，3,6-二氯-2-氰基吡嗪是必不可少的中间体，而且所有工艺中，该中间体的制备都需要经过多步反应才可制得，上述反应路线较低的反应收率和较高的生产成本和生产效率，是目前生产法匹拉韦的一大瓶颈。研发一种收率、纯度、效率、成本综合效益高的法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，在目前具有非常重要的意义。

发明内容

为了克服现有技术中法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪合成路线步骤长、收率低的问题，本发明提出了一种全新的合成3,6-二氯-2-氰基吡嗪的路线，以2-氯吡嗪为原料，仅需要两步反应即可得到产物3,6-二氯-2-氰基吡嗪，总收率在55％以上，降低了生产成本，是一种适合工业生产3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺。

本发明的上述目的通过以下技术方案得以解决：

一种法匹拉韦中间体3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，其特征在于，合成路线如下：

进一步地，所述3,6-二氯-2-氰基吡嗪的合成工艺，包括以下步骤：

(1)2-氯吡嗪在与氯源在含有DMF和/或DMAC的溶剂下反应生成2,3,5-三氯吡嗪；

(2)2,3,5-三氯吡嗪和氰源在催化剂作用下反应生成化合物3,6-二氯-2-氰基吡嗪。

优选地，步骤(1)中所述氯源选自磺酰氯、氯气、氯化亚砜，优选为磺酰氯；2-氯吡嗪和氯源的摩尔比没有特别的限定，一般处于收率和成本考虑，氯源过量。在本发明一个具体实施方式中，2-氯吡嗪和氯源的摩尔比为1:2-20，优选地，2-氯吡嗪和氯源的摩尔比为1:5-10。