[发明专利]4-苯基磺酰基-1-三羟基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种4‑苯基磺酰基‑1‑三羟基苯甲酰基哌嗪‑2‑羧酰胺衍生物，具有如下通式IA或IB所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及4-苯基磺酰基-1-三羟基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物的制备及其在抗HIV药物领域的应用，属于有机合成与医药应用技术领域。

背景技术

艾滋病是获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的简称，主要由感染人类免疫缺陷病毒1(Human immunodeficiency virus 1，HIV-1)引起。HIV通过攻击人体免疫系统中最重要的CD4⁺T淋巴细胞，使人体丧失免疫功能，从而出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤等并发症，最终导致全身衰竭而死亡。“高效抗逆转录病毒疗法”(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)的普及为艾滋病患者带来福音，通过联合使用三种或三种以上靶向病毒不同复制时期的抗HIV-1药物，最大程度上降低艾滋病患者体内的病毒载量，从而降低艾滋病的发病率和死亡率。但是，由于HIV-1基因的高突变性，使其极易产生耐药性，加之HAART的长期使用导致费用高昂、药物蓄积毒性和药物依从性，不能彻底清除病毒从根本上治愈患者，从而限制了该疗法的广泛应用。因此，开发具有新靶点、新机制、新骨架的HIV-1抑制剂具有重要意义。

HIV-1逆转录酶(Reverse Transcriptase，RT)是病毒生命周期的关键酶，具有两种功能上不同的酶活性，即负责RNA依赖的、DNA依赖的DNA聚合酶活性(RDDP和DDDP)和RNase H活性，它们在病毒基因组RNA产生双链DNA过程中起协同作用。HIV-1RNase H裂解RNA/DNA杂合体的RNA链的同时，在正链DNA合成过程中降解引物tRNA，并降解多聚嘌呤束(PPTs)从而促进正链DNA的合成。RNase H的活性位点通常含有四个带负电荷的氨基酸残基，称为“DEDD”基序(由D443、E478、D498和D549催化性氨基酸残基组成)，而额外存在的组氨酸残基可以进一步提高催化效率，带负电荷的保守残基通过结合二价金属离子(Mg²⁺或Mn²⁺)从而发挥其催化活性。HIV-1RNase H作为新颖的HIV-1靶标，近年来得到了越来越多药物化学家的青睐。

为发现新一代HIV抑制剂，本发明公开了一类全新结构的4-苯基磺酰基-1-三羟基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物类HIV-1RNase H抑制剂，现有技术中未见相关报道。

发明内容

本发明提供了4-苯基磺酰基-1-三羟基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其制药用途。

本发明的技术方案如下：

一、4-苯基磺酰基-1-三羟基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物

本发明的4-苯基磺酰基-1-三羟基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物，具有如下通式IA或IB所示的结构：

其中，

R₁为氨基或氰基；R₂为取代甲胺基、取代乙胺基或氮杂螺壬烷基，所述的取代基选自苯基、甲基-苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基、联苯基、萘基。

根据本发明优选的，通式IA或IB中，R₁为氨基或氰基；R₂为N-苯基、N-甲基-N-苯基、N-4-甲氧基苄基、N-呋喃-2-基甲基、N-噻吩-2-基甲基、N-[[1,1'-联苯]-4-基甲基]、N-萘-2-基甲基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基。

进一步优选的，4-苯基磺酰基-1-三羟基苯甲酰基哌嗪-2-羧酰胺衍生物，是下列之一：