[发明专利]克立硼罗的合成方法

说明书

本发明提供了一种克立硼罗的合成方法，以4‑溴‑3‑甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。该方法能够降低起始物料成本，通过优化合成工艺，在硼基关环后，再进行后续反应，有效减少副反应的发生，提高产品品质，使后处理工艺得到有效简化，反应条件温和，实现克立硼罗的制备合成，特别适合于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物化合物的制备，具体涉及一种克立硼罗的制备方法，属于药物合成方法与工艺领域。

背景技术

克立硼罗是一种能够治疗罕见皮肤病特应性皮炎的有效制剂。其化学名称为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈。其结构式如下所示：

克立硼罗能够有效的通过抑制磷酸二酯-4活性发挥作用，进而抑制促炎介质的产生，已经获得多个国家的上市批准，具有广阔的市场前景。

目前，克立硼罗的合成方法主要以2-溴-5-(4-氰基苯氧基)苯甲醛为原料，合成具有醛基保护的中间体，在正丁基锂的作用下与硼酸三甲酯在-78℃下进行反应，或者在昂贵的钯催化剂作用下与硼酸三甲酯反应，再发生闭环反应得到克立硼罗，如美国专利US2007293457A1中公开的合成工艺方法。

在目前的合成工艺路线中都还存在着一些弊端，存在原料或催化剂昂贵，或者需要在较低温度下进行反应，对生产条件设备要求较高，最终产品中也会存在重金属污染的问题，不利于工业化生产，因此，还需要进一步优化克立硼罗的合成路线，以获得反应条件相对温和，能够降低合成成本，绿色环保，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种优化的克立硼罗合成路线，以4-溴-3-甲基苯酚为原料，采用羟基保护，硼基成环后，再进行后续反应，优化合成工艺，减少副产物，提高产物收率，节约催化剂成本，反应条件温和，从而实现克立硼罗的制备合成，特别适合于工业化大规模生产。

本发明提供一种克立硼罗的合成方法，所述方法以4-溴-3-甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。

根据本发明，所述方法包括以下步骤：

步骤1、将4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄加入到溶剂Ⅰ中，反应得到化合物Ⅰ：

优选地，所述卤化苄为溴化苄或氯化苄，所述溶剂Ⅰ选自酰胺类溶剂、醇类溶剂、砜类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂。

所述反应在碱性物质存在下进行反应，所述碱性物质选自三甲胺、三乙胺、醇钾、醇钠、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种。

步骤2、将化合物Ⅰ、卤化剂和引发剂加入到溶剂Ⅱ中，卤化反应后得到化合物Ⅱ：

其中，X为氟、氯、溴或碘。

所述卤化剂选自N-卤代酰胺，所述引发剂为有机过氧类引发剂，所述溶剂Ⅱ选自卤代烃类溶剂。

步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ：

所述溶剂Ⅲ选自砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，优选为酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐。

步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ：

所述硼酸酯类化合物选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，所述反应在钯催化剂存在下进行反应，优选为钯膦催化剂，所述溶剂Ⅳ为醚类溶剂。