[发明专利]克立硼罗的合成方法

权利要求书

1.一种克立硼罗的合成方法，其特征在于，所述方法以4-溴-3-甲基苯酚为原料，硼基化后关环，再与卤代苯腈反应，得到克立硼罗。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤1和步骤2：

步骤1、将4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄加入到溶剂Ⅰ中，反应得到化合物Ⅰ：

优选地，所述卤化苄为溴化苄或氯化苄，所述溶剂Ⅰ选自酰胺类溶剂、醇类溶剂、砜类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，

所述反应在碱性物质存在下进行反应，所述碱性物质选自三甲胺、三乙胺、醇钾、醇钠、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物中的一种；

步骤2、将化合物Ⅰ、卤化剂和引发剂加入到溶剂Ⅱ中，卤化反应后得到化合物Ⅱ：

其中，X为氟、氯、溴或碘，

优选地，所述卤化剂选自N-卤代酰胺，所述引发剂为有机过氧类引发剂，所述溶剂Ⅱ选自卤代烃类溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，

步骤1中，所述4-溴-3-甲基苯酚与碱性物质的摩尔比为1:(1-1.8)，所述4-溴-3-甲基苯酚与卤化苄的摩尔比为1:(0.8-2)，反应温度为60-110℃；

步骤2中，化合物Ⅰ与卤化剂的摩尔比为1:(0.8-1.5)，化合物Ⅰ与引发剂的摩尔比为(50-80):15，反应温度为50-110℃。

4.根据权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤3和步骤4：

步骤3、将化合物Ⅱ和醋酸类化合物加入到溶剂Ⅲ中，反应得到化合物Ⅲ：

优选地，所述溶剂Ⅲ选自砜类溶剂、酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，优选为酰胺类溶剂或吡啶类溶剂，所述醋酸类化合物选自醋酸盐或醋酸酐；

步骤4、将化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物加入到溶剂Ⅳ中，硼基化反应得到化合物Ⅳ：

优选地，所述硼酸酯类化合物选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三异丁酯和双联频哪醇硼酸酯中的一种或几种，所述反应在钯催化剂存在下进行反应，优选为钯膦催化剂，所述溶剂Ⅳ为醚类溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，

步骤3中，化合物Ⅱ和醋酸类化合物的摩尔比为1:(3.6-6.4)，反应温度为50-110℃；

步骤4中，化合物Ⅲ和硼酸酯类化合物的摩尔比为1:(1.2-5.0)，化合物Ⅲ和钯催化剂的摩尔比为20:(0.5-1.5)，反应温度为70-140℃。

6.根据权利要求1至5之一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤5和步骤6：

步骤5、化合物Ⅳ在溶剂Ⅴ中闭环反应，得到化合物Ⅴ：

所述溶剂Ⅴ选自醚类溶剂、醇类溶剂或酯类溶剂中的一种或几种，优选为醚类溶剂中的一种或几种，优选地，在浓盐酸作用下进行反应，化合物Ⅳ与浓盐酸的摩尔比为1:(6-14)，反应温度为40-55℃，

步骤6、将化合物Ⅴ加入到溶剂VI中，还原氢化，得到化合物VI：

所述溶剂VI选自醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种，

所述还原氢化为在钯催化剂存在下通入氢气进行氢化，优选地，所述钯催化剂为钯碳催化剂，在反应结束后可回收套用。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤5中，可选地，化合物Ⅳ先在碱性条件下进行水解，然后在酸性条件进行闭环反应，化合物Ⅳ与碱性物质的摩尔比为1:(2.5-5.5)。

8.根据权利要求1至7之一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤7：

步骤7、将化合物VI和对卤代苯腈加入到溶剂Ⅶ中，在碱性条件下进行偶联反应，得到克立硼罗，

所述溶剂Ⅶ选自酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂或醇类溶剂，优选为酰胺类溶剂，

向反应溶液中加入碱性物质，使反应溶液处于碱性条件下，优选地，所述碱性物质选自羧酸盐或碳酸盐中的一种或几种。