[发明专利]一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐及制备方法和应用

说明书

本发明提供一种二甲胺含笑内酯‑对羟基苯甲酸盐及制备方法和应用，所述二甲胺含笑内酯‑对羟基苯甲酸盐的分子式为C₃₁H₃₉NO₉；所述二甲胺含笑内酯‑对羟基苯甲酸盐的晶体学特征包括，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为本发明制备的二甲胺含笑内酯‑对羟基苯甲酸盐具有良好的引湿性及物理化学稳定性，具有良好的药物开发前景；制备方法操作简单、条件温和、重复性好、绿色环保、低毒安全。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐及制备方法和应用。

背景技术

二甲胺含笑内酯，属于倍半萜内酯类化合物，分子式为C₁₇H₂₇NO₃，为白色粉末状固体，水溶性较差，长时间放置会发生降解，物理化学稳定性差。

WO2015006893A1公开了包含二甲胺含笑内酯在内的倍半萜内酯类化合物及其衍生物在治疗类风湿性关节炎、癌症中的用途，同时给出利用二氯甲烷溶剂制备二甲胺含笑内酯盐酸盐及富马酸盐的方法。二氯甲烷属于二类有机溶剂，具有一定的毒性和致癌性，沸点极低，蒸汽具有麻醉性，大量吸入会引起急性中毒，出现头痛、呕吐、造血功能受损等问题，为工业大批量生产带来一定的安全隐患。

CN104876899A指出二甲胺含笑内酯盐酸盐引湿严重，高温、高湿条件下会发生严重降解，尽管与二甲胺含笑内酯盐酸盐相比，二甲胺含笑内酯富马酸盐的引湿性能略有改善，但产品的稳定性差的问题依然没有得到解决。

CN103724307B、CN111303097A、CN111303100A、CN111303098A及CN111303099A等一系列专利相继公开了二甲胺含笑内酯富马酸盐的6种不同晶型及其制备方法。同一药物不同的晶型在溶解度、熔点、溶出行为、流动性、生物有效性等方面会存在显著的差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。

晶型对药物产品的性质和使用有重要影响，需要重现性高的稳定的制备工艺，以保证产品的有效晶型。多晶型的存在使得二甲胺含笑内酯富马酸盐在生产上较难控制质量稳定性，实验研究发现二甲胺含笑内酯富马酸盐的不同晶型会在一定的溶剂、温度、湿度等条件下发生相互转化。

目前公开的二甲胺含笑内酯盐酸盐和二甲胺含笑内酯富马酸盐在引湿性、物理化学稳定性、产品质量可控性等方面并不具有明显的优势，而这些性质对于药物的研发和放大生产至关重要。

因此，开发一种安全性好、稳定性高、后加工处理性能好、引湿性低的二甲胺含笑内酯的新盐型非常有必要。

发明内容

为解决现有二甲胺含笑内酯盐型及其制备方法中存在的引湿性高、稳定性差、晶型容易发生相互转化、制备工艺复杂、所用溶剂毒性强、工艺过程及产品质量可控性差等诸多技术问题，本发明提供一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐及制备方法和应用。本发明提供的二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐不但引湿性低，物理化学稳定性高，制备工艺安全、所用溶剂低毒且用量少、重复性好、可操作性强，条件温和，有利于工业化生产及后续药物开发。

本发明的目的之一在于提供一种二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐，所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐的分子式为C₃₁H₃₉NO₉。

所述二甲胺含笑内酯-对羟基苯甲酸盐，其晶体学特征在于，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为见附图1。