[发明专利]一种二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种二甲胺含笑内酯‑间羟基苯甲酸盐及制备方法和应用，所述二甲胺含笑内酯‑间羟基苯甲酸盐的晶体学特征包括：空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，晶胞体积为本发明制备的二甲胺含笑内酯‑间羟基苯甲酸盐具有良好的引湿性及物理化学稳定性，具有良好的药物开发前景；制备方法操作简单、条件温和、重复性好、绿色环保、低毒安全，便于大规模的生产应用。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐及其制备方法和应用。

背景技术

癌症严重危害人类生命健康，发病率高、死亡率高、治愈率低，成为全球范围内备受瞩目的公共卫生问题。据世界卫生组织(WHO)最新报告，全球范围癌症发病数及死亡数都在快速增长，癌症预计将成为21世纪死亡的首要原因。

目前，国内外癌症药物开发的热门领域主要是从天然产物中获取有效抗癌活性成分。据有关资料统计，2015-2016年全球最畅销的药物约有1/4来源于天然产物及其衍生物。近些年来倍半萜类化合物也逐渐成为天然产物化学中极为活跃的领域之一。

含笑内酯，属于倍半萜内酯类化合物，但水溶性差，极大程度限制了药物开发。二甲胺含笑内酯，分子式为C₁₇H₂₇NO₃，为白色粉末状固体。相比于含笑内酯，二甲胺含笑内酯在水溶性方面有一定程度的提高，但是长时间放置会发生降解，稳定性差。基于晶体工程角度，将水溶性差、稳定性差的化合物设计、合成共晶、盐等多组分晶体，可以有效改善产品性能。

WO2015006893A1公开了一种利用二氯甲烷溶剂制备二甲胺含笑内酯盐酸盐及富马酸盐的方法，但二氯甲烷属于二类有机溶剂，具有一定的毒性和致癌性，沸点极低，蒸汽具有麻醉性，大量吸入会引起急性中毒，出现头痛、呕吐、造血功能受损等症状，为工业大批量生产带来一定的安全隐患。

CN104876899A指出二甲胺含笑内酯盐酸盐引湿严重，高温、高湿条件下会发生严重降解。CN103724307B、CN111303097A、CN111303100A、CN111303098A及CN111303099A等一系列专利相继公开了二甲胺含笑内酯富马酸盐的6种不同晶型及其制备方法，但实验研究发现二甲胺含笑内酯富马酸盐的不同晶型会在一定的溶剂、温度、湿度等条件下发生相互转化，多晶型的存在使得二甲胺含笑内酯富马酸盐在生产工艺上较难控制质量稳定性。同一药物不同的晶型在溶解度、熔点、溶出行为、流动性、生物有效性等方面会存在显著的差异，进而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。

目前公开的二甲胺含笑内酯盐酸盐和二甲胺含笑内酯富马酸盐在引湿性、物理化学稳定性、产品质量可控性等方面并不具有明显的优势，而这些性质对于药物的研发和放大生产至关重要。

因此，研发二甲胺含笑内酯的新盐型使其具有更多的优良特性，包括生产的安全性、产品的稳定性、良好的后加工处理性能、较低的引湿性等，对实现药物的有效应用是非常重要的。

发明内容

为解决现有二甲胺含笑内酯盐型及其制备方法中存在的引湿性高、稳定性差、晶型容易发生相互转化、制备工艺复杂、所用溶剂毒性强、工艺过程及产品质量可控性差等诸多技术问题，本发明提供一种二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐及其制备方法。本发明提供的二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐不但引湿性低，物理化学稳定性高，而且制备工艺安全、所用溶剂低毒且用量少、重复性好、可操作性强、条件温和，有利于工业化生产及后续药物开发。

本发明的目的之一在于提供一种二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐，所述二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐的分子式为C₂₄H₃₃NO₆，且具有如下结构：