[发明专利]医疗器械、水凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种医疗器械、水凝胶及其制备方法与应用，该水凝胶由抗菌肽与缓冲液经反应聚合而成，所述抗菌肽为以下氨基酸序列表示的多肽或其多肽衍生物：Pro‑Phe‑Lys‑Leu‑Ser‑Leu‑His‑Leu‑NH₂。本发明的水凝胶可自愈、可注射、在体内和体外均能被降解，完全降解所需时间适中，能在充分达到药效后进行降解；对细菌和真菌的生长和增值具有显著的抑制作用，具有抗菌、抗炎活性及良好的止血性能；且具有细胞毒性小，基本不表现溶血活性，具有良好的生物相容性等优点；本发明的水凝胶防粘连活性良好，不粘连伤口，能在37℃快速交联，具良好的预防术后粘连的效果，在临床应用方面具有明显优势。

技术领域

本发明涉及一种水凝胶，尤其涉及一种多肽水凝胶的及其制备方法与应用，及该水凝胶适用的医疗器械。

背景技术

粘连是由于手术、身体损伤或炎症后自然愈合过程而形成的瘢痕组织纤维带，通常由手术过程中发生的创伤、细菌感染、异物残留等造成。无论手术程序和手术位置如何，几乎所有的手术后都会出现粘连，其中腹腔、盆腔术后粘连发生率为60％左右，开腹手术术后粘连率可高达90％以上。术后粘连容易导致肠梗阻、女性不孕、腹痛等症状，其中15-30％的患者需要第二次手术来解除粘连(即粘连溶解)。粘连的存在会严重增加患者手术风险和治疗时间而增加患者痛苦和经济负担，因此亟需发展有效的术后粘连屏障。然而，尽管临床上对粘附屏障(尤其腹部和心胸外科手术的)有着巨大的需求，但粘附屏障在实际应用中的应用率却很低，在腹部手术中的应用率不到10％。

目前临床上用于预防粘连的材料主要是由多糖和/或合成聚合物(可吸收和不可吸收的种类)制成固体聚合物膜或水凝胶两类，其发挥作用的方式都是作为瘢痕组织和周围器官之间的物理屏障。当前最普遍使用的商业化的防粘连产品主要用于腹部手术，是由透明质酸和羧甲基纤维素以薄膜(如Seprafilm、赛诺菲/Genzyme)或机织物(如Interceed、Ethicon)形式构成的固体可吸收膜(Biomaterials 28(2007)975–983)。实际上，这些产品很难完全覆盖靶组织，形成有效的物理屏障。通常这些物理隔膜由于在手术后降解过快，或者由于组织的自然移动而脱落而不能有效阻止粘连的形成。此外，由于薄膜和织物还存在不能完全覆盖具有不规则表面或严重折叠的组织(例如，分别为心脏和小肠的大血管)的问题，而使得任何未覆盖的中间空间仍有形成粘连的风险。

为了克服固体防粘膜应用中产生的问题，也有很多研究致力于由壳聚糖、透明质酸和/或羧甲基纤维素组成的可喷雾聚合物溶液的研发。虽然可喷雾聚合物溶液易于应用，但由于其在受伤或发炎组织部位停留时间短，因此在防止粘连方面仅起到了轻微的效果。此外，近年来发展的通过原位聚合方式形成的水凝胶虽被证明可以增加其在体内停留时间，然而这些系统中交联的不可逆性通常使得它们变得很脆弱或者无法适应体内组织的动态运动，再加之它们其它潜在的副作用而使得它们的使用受到限制。

一般地，制备水凝胶材料主要有两大类，一类是合成高分子，一类是天然生物材料如多糖和蛋白质、多肽等。其中多肽是由氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，在体内易被蛋白酶水解为氨基酸，对机体不会产生不良影响。因此，由多肽交联形成的水凝胶具有良好的生物相容性，是一种有前景的生物材料(Adv.Mater.2017,1604062)。

综上所述，尽管已经存在许多用于术后防粘连的材料，但是术后粘连预防仍然存在挑战，遏制预防术后注定是一项长期而艰巨的任务。基于天然生物多肽分子研发新型防粘连材料是预防术后粘连及其并发症的一个重要方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种医疗器械、水凝胶及其制备方法与应用，该水凝胶具有良好的抗菌、止血以及防粘连等功效。本发明的发明人经过大量的实验研究，证明该抗菌肽制成水凝胶后具有对创面无粘连、能自愈、可注射、温度敏感、具有抗菌和止血性能等优点，同时具有可以负载药物或生长因子的空间微结构，可负载各类药物或生长因子，实现敷料的功能化治疗、实现创面治疗中抗菌、抗炎、为创面提供湿性环境等功能。此外，还能将本发明的水凝胶搭配各类医疗器械使用，实现更加方便、高效的治疗作用。