[发明专利]一种利用微通道反应器制备尼麦角林中间体的方法

说明书

本发明提供了一种利用微通道反应器制备尼麦角林中间体的方法。该方法利用微通道反应器反应体积小、高效热传质能力以及易于直接放大的优点，具有反应选择性和转化率高，反应时间短、能耗低，对设备腐蚀较小，产品质量好等优点，且整体工艺简单，操作性强，可连续生产，是一种绿色环保高效的制备尼麦角林中间体的方法。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及到一种利用微反应装置制备尼麦角林中间体的生产工艺。

背景技术

尼麦角林(Nicergoline)，化学名为10α-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8β-甲醇基-5-溴烟酸酯，由美国辉瑞公司上市销售，商品名为思尔明，结构式如下式表示：

尼麦角林是一种麦角生物碱，能扩张脑血管，改善脑供血；具有对α受体阻滞和促进脑部新陈代谢的作用，能降低脑血管阻力，显著增加脑血流量及对葡萄糖的利用，改善智能障碍；其还能促进多巴胺代谢，增强神经传导，改善精神和情绪上的异常，并能促进脑部蛋白质合成，有效改善记忆，回复神经元正常功能，全面改善慢性脑部机能不全症候群的临床症状，因此对治疗脑血管疾病及其所造成的智能障碍有较好的疗效。

在生产尼麦角林的过程中，不管是以麦角醇还是麦角酸衍生物为原料，都需要经历光催化反应步骤。在以往的专利文献资料当中，在光催化反应步骤，采用传统的反应釜在紫外灯的照射下进行。在此条件下，有些得到较大的光学异构体副产物，有些后处理条件繁琐，而有些则不利于工业化生产。综合以上所有缺陷，有必要对生产尼麦角林过程中的光催化反应步骤进行优化与改进。

微反应器也称为微通道反应器，是一种借助于特殊微加工技术以固体基质制造的可用于进行化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动，并要求在这些通道中发生所要求的反应。这样就导致了在微构造的化学设备中具有非常大的表面积/体积比率。相比于传统的反应设备，微通道反应器具有以下优势：

1.微通道反应器对反应温度的控制：微反应设备极大的比表面积决定了微通道反应器有极大的换热效率，即使是反应瞬间释放出大量热量，微通道反应器也可及时将其导出，维持反应温度稳定。而在常规反应器中的强放热反应，由于换热效率不够高，常常会出现局部过热现象。而局部过热往往导致副产物生成，这就导致收率和选择性下降。而且，在生产中剧烈反应产生的大量热量如果不能及时导出，会导致冲料事故甚至发生爆炸。

2.对反应时间的控制：常规的批次反应，往往采用将反应物逐渐滴加的方式来防止反应过于剧烈。这就使一部分物料的停留时间过长。而在很多反应中，反应物、产物、或中间过渡态产物在反应条件下停留时间一长就会导致副产物的产生，使反应收率降低。而微通道反应器技术采取的是微管道中的连续流动反应，可以控制物料在反应条件下的停留时间。一旦达到佳反应时间就立即将物料传递到下一步反应，或终止反应，这样就有效避免了因反应时间长而导致的副产物。

3.物料以比例瞬间均匀混和：微通道反应器在那些对反应物料配比要求很严格的快速反应中，如果混合不够好，就会出现局部配比过量，导致产生副产物，这一现象在批次反应器中很难避免，而微通道反应器的反应通道一般只有数十微米，物料可以按配比快速均匀混和，从而避免了副产物的形成。

4.结构保证安全：与间歇式反应釜不同，微通道反应器采用连续流动反应，因此在反应器中停留的化学品数量总是很少的，即使万一失控，危害程度也非常有限。而且，由于微通道反应器换热效率极高，即使反应突然释放大量热量，也可以被迅速导出，从而保证反应温度的稳定，减少了发生安全事故和质量事故的可能性。因此微通道反应器可以轻松应对苛刻的工艺要求，实现安全生产。