[发明专利]一种COX-2抑制剂和曲马多的复方制剂

说明书

本公开涉及一种COX‑2抑制剂和曲马多的复方制剂。具体而言，本公开涉及的复方制剂尤其是包含艾瑞昔布和曲马多的双层片剂，可以起到协同镇痛作用，还可以通过降低曲马多的剂量增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。

技术领域

本公开属于药物制剂领域，涉及包含COX-2抑制剂和曲马多的复方制剂，尤其是包含艾瑞昔布和曲马多的双层片剂。

背景技术

盐酸曲马多广泛用于中度和严重急慢性疼痛和疼痛手术及外科手术、手术后止痛，诊断措施或治疗引起的疼痛。曲马多于1995年在美国上市时，并未受到管制，因为该药物自1970年代以来，已在欧洲广泛使用，联邦监管机构认为该药物的滥用和成瘾可能性低。但是随着曲马多使用量的增加，有关人们滥用和过量服用看似安全的曲马多的报道也有所增加，2011年，估计有20000急诊就诊与使用曲马多有关。2014年，曲马多被列为ScheduleIV药物，与Ambien，Ativan和Xanax处于同一类别。尽管曲马多是较弱的阿片类药物之一，但仍可能引起一系列令人不快甚至危险的副作用。曲马多也会引起严重的呼吸抑制和癫痫发作。即使曲马多的功效不如其他阿片类药物，该药物仍能抑制人的自然呼吸反射，发生这种情况时，一个人可能会停止呼吸，陷入昏迷并死亡。在治疗的头几天以及每当增加剂量时，呼吸困难的风险最大。老年人和有呼吸系统疾病的人服用曲马多时出现呼吸问题的风险增加。可见，曲马多的副作用或者不良反应多与其使用剂量有关。

CN1349423A公开了一种包含曲马多物质和选择性COX-2抑制剂药物的组合物，选择性COX-2抑制剂可以是例如塞来昔布等。CN102573824A和CN107050006A公开了包含曲马多和塞来昔布的药物组合物。

艾瑞昔布为一种环氧合酶-2抑制剂，通过选择性抑制环氧合酶-2来抑制前列腺素及其衍生物的生成，从而减轻炎症及缓解疼痛。艾瑞昔布在进入人体内后转化为多种代谢产物。

Zhiqiang Feng等(BioorganicMedicinal Chemistry Letters,19(2009),2270–2272)报道了艾瑞昔布在人体内的代谢机制。其中，艾瑞昔布在人体内主要转化为7种代谢产物，仅少部分以原型药的形式存在。其中代谢产物M4和原型药具有高的COX-2抑制活性，代谢产物M2基本没有COX-2抑制活性。

艾瑞昔布于2011年在我国获批上市，上市剂型为普通片剂，规格为0.1g。艾瑞昔布为难溶性药物，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的Ⅱ类药物，口服吸收差。经研究发现，目前上市的普通片剂中，由于艾瑞昔布进入人体后大量转化为非活性代谢产物M2(约75％)，仅有少部分转化为活性代谢产物M4。这两个原因导致艾瑞昔布普通片存在口服生物利用度低的问题。

本研究开发复方艾瑞昔布曲马多双层片，可以起到协同镇痛作用，还可以通过降低曲马多的剂量增加安全性，减少不良反应，更好地管控曲马多带来的风险，具有较大的市场前景。

发明内容

本公开提供一种口服固体制剂，包含：含COX-2抑制剂的速释颗粒，含曲马多或其可药用盐的缓释颗粒。在一些实施方案中，所述的曲马多可药用盐是曲马多的盐酸盐，也称盐酸曲马多。所述的口服固体制剂可以是片剂或者囊片，还可以为囊封或者未囊封的多颗粒制剂，多颗粒制剂可以压制成片剂，或者多颗粒制剂呈可直接喷撒在食品或者液体上的易于摄食的喷撒形式。所述口服固体制剂中，COX-2抑制剂与曲马多或其可药用盐的重量比可选自1:0.1～1:10，具体可选自1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5等。