[发明专利]一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽及其应用

说明书

本发明公开了一类具有RRRF转角的β‑发卡型低毒广谱抗菌肽及其应用，所述抗菌肽是将母肽IRIRCRRRFCRIRI‑NH₂进行转角改造和/或氨基酸替换和/或增加肽链长度而得到；所述转角改造是指，将母肽IRIRCRRRFCRIRI‑NH₂的CRRRFC转角改造为RRRF；所述氨基酸替换是指，将RRRF转角两侧的氨基酸对称替换为一组阳离子氨基酸和一组疏水氨基酸，所述阳离子氨基酸位于靠近RRRF转角的位置。所述抗菌肽的结构通式为：XYXYRRRFYXYX‑NH₂，标记为(YX)₂；或YXYXYRRRFYXYXY‑NH₂，标记为(YX)₂Y；其中，X＝W，F，Y，I，A，V，L；Y＝R，K，H。抗菌试验、溶血试验和细胞毒性试验表明所述抗菌肽具有抗菌谱广且低毒性的优势、安全性较高，在制备临床抗菌药物方面有很好的应用前景，有希望成为新型抗生素的候选药物。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，涉及一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽，本发明同时还涉及该抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。

背景技术

耐多药细菌在全球的出现对抗生素治疗构成了日益严重的威胁，给全世界造成了巨大的经济负担(Antimicrobial ResistanceInfection Control,2014,3(1):32.)。目前全世界每年有70万人死于抗生素耐药(Nature,2017,543(Mar.2

TN.7643):15-15.)。几乎所有抗菌肽的作用靶点都是生物膜，所以抗菌肽产生耐药性的可能性比常规抗生素要小，抗菌肽的发现为解决抗生素耐药性问题提供了一种重要途径(Nature 415,389–395(2002).)。

细菌的多重耐药性是一个全球性问题，严重威胁人类健康。大多数抗生素通过干扰细胞壁、蛋白质、核酸的生物合成或代谢功能的途径来攻击细菌。细菌很容易通过发展生化溶液来对抗这些特定的过程而进化出对抗生素的耐受能力，从而产生耐药性(ACSApplied Materials and Interfaces,2019,11(38):34609-34620.)。抗菌肽(Antimicrobial peptides)构成了大多数多细胞生物中先天防御系统的主要组成部分，并形成了抵御入侵微生物的第一道防线。尽管抗菌肽的确切作用机理尚不明确，但细胞质膜被认为是抗菌肽的主要靶点，抗菌肽通过靶向细胞质膜，使脂质双层结构去极化，增加膜通透性最终杀死微生物。由于这种物理作用方式迅速发生，病原体很难形成有效的抗药性。显然，随着“超级细菌”的出现，新型抗生素的开发已变得至关重要，而抗菌肽代表了这类具有巨大潜力的新型抗生素(Journal of Medicinal Chemistry,2019,62(7):3354-3366.)。

天然抗菌肽由于具有代谢不稳定性、生产成本高、容易引起溶血副作用等缺点限制了它们的进一步临床应用。为了克服天然抗菌肽的上述缺点，人工合成抗菌肽应运而生，且得到了越来越广泛的应用。研究表明，具有较高正电荷的β-折叠抗菌肽具有溶血活性低、抗菌活性高的特点。如抗菌肽IRIRCRRRFCRIRI-NH₂，其具有较高的活性和较低的毒性(Epub2014Jun 19.PMID:24952979.)。在此基础上，申请人对抗菌肽IRIRCRRRFCRIRI-NH₂进行结构改造，以期得到活性更高、毒性更低的抗菌肽。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽。

本发明的目的之二是提供上述抗菌肽在制备临床抗菌药物中的应用。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一、具有RRRF转角的β-发卡型低毒广谱抗菌肽的结构设计