[发明专利]一种二硫代磷脂化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种二硫代磷脂化合物及其制备方法，包括如下步骤：称取胱胺盐酸盐、三乙胺无水甲醇，加入二碳酸二叔丁酯，反应完成后得到单保护胱胺；称取脂肪酸、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、N‑羟基硫代琥珀酰亚胺，溶于二氯甲烷后加入单保护胱胺混合，反应物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，得到固体；将固体溶于二氯甲烷，加入三乙胺及琥珀酸酐，反应结束后，得到中间产物；按配比称取中间产物、二环己基碳二亚胺与4‑二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜，活化后加入甘油磷酸胆碱，反应后得到目标产物。本发明提供的二硫代磷脂化合物结构中含有易于被谷胱甘肽还原的二硫键，在GSH存在下磷脂发生断裂，具有GSH响应断裂功能。

技术领域

本发明涉及磷脂化合物技术领域，尤其涉及一种二硫代磷脂化合物及其制备方法。

背景技术

纳米颗粒药物疗法(NDT)是一种新型的癌症治疗方法，利用药物和纳米颗粒来更精确地识别肿瘤细胞。目前已经有多种方法用于利用天然有机化合物(蛋白质，多糖，脂质，细菌，真菌和病毒)、无机材料(Ag，Au，Ti，Zn，Co等)合成纳米颗粒。脂质体是生物相容性良好且可修饰性强的纳米载体，可实现药物的靶向输送及智能释放，有望显著改善传统化疗药物的药代动力学特性并延长其循环半衰期。

在体内递送药物的过程中，动态的微环境变化(例如pH值变化、谷胱甘肽、酶等)可以使药物载体在特定的病变组织中释放药物，并且可以控制某些外界刺激条件以靶向释放药物(例如加热、超声、光、磁效应等)。肿瘤的复杂微环境在耐药性的发生中起着至关重要的作用，因此可以利用肿瘤微环境响应策略来靶向实体瘤。谷胱甘肽(GSH)控制还原性微环境，肿瘤部位GSH的浓度至少比正常细胞高4倍。GSH的肿瘤细胞内浓度比血流中高1000倍。GSH具有RSS-结构的官能团，可以还原纳米载体的二硫键，二硫键的还原导致从纳米载体精确释放包封的药物。

磷脂是制备脂质体的重要材料，普通磷脂由于不具备GSH敏感的基团，不具备GSH响应断裂的功能，限制了其应用范围。

有鉴于此，本申请的目的在于提供一种由胱胺连接亲水头部与疏水尾部的磷脂化合物及其合成方法。

发明内容

本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种二硫代磷脂化合物及其制备方法。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：

一种二硫代磷脂化合物，该二硫代磷脂化合物的结构通式如式(I)所示，

式(I)中，n为14-18的正整数。

一种制备如上所述二硫代磷脂化合物的方法，该方法包括如下步骤：

1)按配比称取胱胺盐酸盐、三乙胺无水甲醇，加入二碳酸二叔丁酯，在20-30℃下反应6-20h，反应完成后用硅胶柱色谱分离纯化，得到单保护胱胺；

2)按配比称取脂肪酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基硫代琥珀酰亚胺，溶于二氯甲烷后再加入单保护胱胺混合，在20-30℃下反应10-20h；反应结束后，将分离纯化得到固体溶于二氯甲烷解，加入三氟乙酸，在20-30℃下反应10-20h，反应完成后分离纯化得到淡黄色固体；

3)将得到的淡黄色固体溶于二氯甲烷，加入三乙胺及琥珀酸酐，在20-30℃下反应10-20h，反应结束后，分离纯化得到的中间产物；

4)按配比称取得到的中间产物、二环己基碳二亚胺与4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜，经室温活化后再加入甘油磷酸胆碱，在20-30℃下反应12-24h，分离纯化得到具有GSH响应断裂功能的磷脂化合物。

进一步地，如上所述二硫代磷脂化合物的制备方法，步骤1)中，胱胺盐酸盐、三乙胺无水甲醇和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2-3:0.5-1.5。