[发明专利]一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法。该抗肿瘤键合前药包含聚乙二醇和聚丙交酯双亲性嵌段主链，同时利用巯基‑烯点击反应、缩合反应、酯化反应和叠氮‑炔环加成反应等手段在主链上接枝低聚聚乙二醇和药物分子及温敏功能基团。该抗肿瘤键合前药生物相容性好，易降解性，同时具有温敏性刺激响应实现亲水和疏水转变以及pH刺激响应释放药物等特点，能够提升胶束药物在肿瘤组织的聚集能力和对肿瘤组织的渗透性，实现精准的靶向释放药物，提高药物的治疗效果和利用率；该抗肿瘤键合前药的制备方法操作简单、条件温和，副反应少，可以大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤键合前药，特别涉及一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法，属于生物医药材料领域。

背景技术

恶性肿瘤作为全球最大的公共卫生问题之一，是威胁人类健康的首要顽疾。目前化疗是临床上用于治疗恶性肿瘤的基本方法，也是一种全身性的治疗手段，通过口服、静脉和体腔给药等途径进入血液循环中，然而，目前临床上广泛应用的小分子类抗肿瘤药物存在着诸如水溶性低、缺乏选择性、体内半衰期短和药物利用率低等缺陷，种种的不足使得传统的小分子抗肿瘤药物临床应用大大受到限制，难以充分发挥其治疗效果。目前，使用聚合物前药或者纳米药物载体是一种很好的用药策略，能够改变抗肿瘤小分子药物进入人体的方式和在体内的分布。而作为药物递送系统中的一员，由两亲性聚合物自组装形成的胶束给药体系具有很大的优势。胶束通常具有球形核-壳结构，它的亲水外壳能够提高药物的水溶性，因为其纳米级的尺寸还能够避免被网状内皮系统(RES)清除，可以增加生物相容性和体内血液循环周期，疏水性的内壳可以作为小分子药物的储存室，能够提高对药物的负载能力，同时也能利用肿瘤组织的EPR效应实现被动靶向释放的优势。现如今胶束给药系统已被广泛应用与疏水性药物的输送，并且在临床实验中取得了优异的成绩。

理想的胶束递送药物系统需要生物相容性好，可生物降解的载体，并且能够在保证体内循环时间长的同时，针对肿瘤细胞的环境，还需要提高载体进入肿瘤细胞的效率和在肿瘤组织的积累能力，这样才能够进一步提高治疗效果。但是，目前所报道的大多数胶束给药系统合成条件高，步骤复杂，载体缺乏一定的生物相容性和可降解性，并且不能同时兼顾在体内的循环稳定性和肿瘤细胞摄取率和肿瘤组织积累能力，因为胶束能够在生物体内保持高稳定性的原因是由于其亲水外壳的保护作用，而肿瘤细胞表面是一层疏水性的油脂层，这会导致胶束与肿瘤细胞表面相互排斥，不利于载药胶束进入肿瘤细胞内部，继而导致肿瘤细胞对药物的摄取率低；而且传统的胶束给药体系单靠EPR效应的被动靶向释放不能在肿瘤部位快速释放药物，这些问题都会使得人体对肿瘤药物的利用率低，降低药物的治疗功效，也很容易让对抗肿瘤药物敏感的肿瘤细胞产生耐药性，总的来说，简单的胶束药物载体已经无法满足治疗要求，针对药物运输过程和肿瘤细胞内外微环境差异，构建出理想的胶束给药系统，成为研究者们亟需解决的问题和研究热点。

发明内容

针对现有技术存在的以上问题，本发明的第一个目的是提供了一种抗肿瘤药物与高分子载体之间通过胺基甲酸酯键连接的具有温度响应性的抗肿瘤高分子键合药，该键合药在水介质中能够自组装成胶束，并且具有典型的LCST相变行为，在正常生理温度37℃下处于水溶状态，但在肿瘤微环境温度40℃时不再被溶解，处于疏水状态，利用肿瘤微环境与正常生理环境的温度差，使得该抗肿瘤前药胶束在正常生理环境中能够保持稳定的胶束结构，但在胶束进入肿瘤组织后，因为环境温度的变化，前药胶束的表面结构会发生亲/疏水转变，使之能够与肿瘤细胞表面产生疏水相互作用，不仅能够促进胶束对肿瘤细胞表面的粘附，提高给药胶束在肿瘤部位的聚集，还能增强前药胶束在肿瘤组织的渗透和肿瘤细胞对前药胶束的摄取，最终提高药物在肿瘤内部的积累量，提高治疗效果，并且固定小分子药物的氨基甲酸酯键能够响应弱酸环境，在弱酸性刺激下被裂解，利用肿瘤细胞内偏酸性的特性，给药胶束被肿瘤胞吞后能够精准的释放药物，大大提高抗肿瘤药物的利用效率；总而言之，本发明构建了一种在正常生理环境中能够稳定输送药物，同时还能够实现肿瘤细胞选择性药物积累和药物靶向控释效果的高分子键合药，该键合药生物降解性好，生物相容性好，载药量高，可以应用于临床研究。