[发明专利]一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药及其制备方法

权利要求书

1.一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药，其特征在于：具有式1所示结构：

式1

其中，

A和B独立选自药物基团或异丙基，且A和B不同时为异丙基或药物基团；

x为7~20；

y为32~45；

m为8~17；

n为45~454；

R₁选自C₁~C₄的亚烷基；x/y=1/4.55~1/6.42，且x+y=40~70。

2.权利要求1所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）以聚乙二醇单甲醚作为引发剂引发降冰片烯基丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；

2）含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物与端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚进行1,3-偶极环加成，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物；

3）含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯点击反应，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物；

4）含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-g-低聚聚乙二醇单甲醚共聚物先和对硝基苯基氯甲酸酯进行缩合反应，再与异丙胺进行酰胺化反应，即得载体聚合物；

5）将含氨基的药物分子与载体聚合物进行酰胺化反应，即得；

所述聚乙二醇单甲醚具有式2所示结构：

式2

所述端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚具有式4所示结构：

式4

所述含巯基的醇类化合物具有式5所示结构：

式5

所述载体聚合物具有式6所示结构：

式6

其中，

x为7~20；

y为32~45；

m为8~17；

n为45~454；

R₁选自C₁~C₄的亚烷基；

C和D独立选自异丙基胺基或对硝基苯氧基，且C和D中一个选自异丙基胺基，另一个选自对硝基苯氧基；x/y=1/4.55~1/6.42，且x+y=40~70。

3.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述开环聚合的条件为：在-20~40℃温度下，反应20~40小时。

4.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述1,3-偶极环加成的反应条件为：在70~80℃温度下，反应40~60小时。

5.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述巯基-烯点击反应的条件：采用安息香二甲醚作为光催化剂，在紫外灯照射下反应20~80min。

6.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的条件为：以三乙胺作为催化剂，在70~80℃温度下，反应2~5小时。

7.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：步骤4）中，酰胺化反应条件为：在室温下，反应30~60h。

8.根据权利要求2所述的一种可生物降解且具有温敏性的抗肿瘤键合前药的制备方法，其特征在于：步骤5）中，酰胺化反应条件为：在黑暗环境中，在室温下，反应30~60h。