[发明专利]鲁索利替尼的缓释剂型

说明书

本发明涉及鲁索利替尼或其药学上可接受的盐的缓释制剂和剂型，它们可用于治疗詹纳斯激酶相关疾病，例如骨髓增生性病症。

本申请是申请日为2013年11月14日、申请号为201380070296.8(国际申请号为PCT/US2013/070012)、名称为“鲁索利替尼的缓释剂型”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及鲁索利替尼(ruxolitinib)或其药学上可接受的盐的缓释制剂和剂型，它们可用于治疗詹纳斯(Janus)激酶相关疾病，例如骨髓增生性病症。

发明背景

鲁索利替尼((3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈)是首个经FDA批准的詹纳斯激酶(JAK)抑制剂，并且是目前被批准用于治疗骨髓纤维化的唯一药物。Mascarenhas,J.等,Clin Cancer Res.,2012年6月1日；18(11):3008-14.,电子版2012年4月2日。所述化合物在临床上已被证实在患有骨髓纤维化的患者中有效减小脾脏体积并改善总症状评分。参见例如Verstovsek,S.等,A double-blind,placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis,N.Eng.J.Med.,2012年3月1日:366(9):799-807，所述文献以引用方式整体并入本文，它报导了用于骨髓纤维化的鲁索利替尼的3期临床试验(COMFORT-I研究)的结果。另参见Harrison,C.等,JAK inhibitionwith ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis,N.Eng.J.Med.,2012年3月1日；366(9):787-98，它报导了COMFORT-II研究的3期临床试验结果，所述文献以引用方式整体并入本文。

迄今为止，所有公开的关于鲁索利替尼的人类临床数据都涉以速释制剂给药。然而，鲁索利替尼为BCS I类分子，具有快速口腔吸收和约3小时的短半衰期。参见Shi等,J.Clin.Pharmacol.,2012年6月；52(6):809-18.,电子版2011年5月20日。这些特性导致在人类受试者中产生高峰/谷血浆浓度比，致使最佳治疗需要每日多个剂量，并且潜在地造成患者依从性和不希望的副作用问题。

鲁索利替尼疗法经常伴有血小板减少(血小板计数低)和贫血(血红蛋白低)的不良事件。血小板减少具有剂量依赖性并且被视为剂量限制性毒性作用。

因此，需要新型并且经改进的鲁索利替尼制剂，所述制剂应不仅减轻患者的不良副作用，而且仍实现疗效，并且通过减少实现疗效所需的剂量数目而协助药物的施用。本文中所提供的缓释制剂有助于满足所述和其它需求。

发明概要

本发明涉及包含至少一种活性成分的缓释剂型，所述活性成分为鲁索利替尼或其药学上可接受的盐，其中所述鲁索利替尼或其药学上可接受的盐以基于游离碱计约10mg至约60mg的量存在于所述剂型中。

本发明还涉及一种在有需要的患者中治疗与JAK活性相关的疾病的方法，其包括将本发明的缓释剂型施用至所述患者。

本发明还涉及以下方面：

项1.一种缓释剂型，其包含至少一种活性成分，所述活性成分是鲁索利替尼或其药学上可接受的盐，其中所述鲁索利替尼或其药学上可接受的盐是以基于游离碱计约10mg至约60mg的量存在于所述剂型中。

项2.如项1所述的缓释剂型，其中所述鲁索利替尼或其药学上可接受的盐是以基于游离碱计约25mg的量存在于所述剂型中。

项3.如项1或2所述的缓释剂型，其中所述活性成分为鲁索利替尼磷酸盐。

项4.如项1至3中任一项所述的缓释剂型，其中将所述剂型施用至人所产生的鲁索利替尼的平均血浆峰值浓度(C_max)为约700nM或更小。