[发明专利]多肽化合物在制备用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用

说明书

本发明涉及一类多肽化合物在制备用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用，该多类肽化合物具有高酶解稳定性、高生物活性、无不良反应等特点，能够改善治疗非酒精性肝病包括：脂肪肝、肝脏损伤及炎症和纤维化程度。该类多肽化合物可用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病以及诱发相关炎症和纤维化等疾病。

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，具体地，涉及一类激动剂多肽化合物。本发明还涉及上述激动剂多肽化合物对非酒精性脂肪肝病的预防和/或治疗用途。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已被公认为世界范围内引发慢性肝脏疾病的主要病因。基于最新的数据调查结果显示，全世界有25％的成年人会受到NAFLD的影响，而在孩童中，NAFLD的普及度也已达到10％。NAFLD是因肝脏功能异常而导致的一系列疾病，包括单纯的脂肪变性，以及由其演变的非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纤维化、肝硬化，甚至是肝癌。

尽管对于NAFLD的发病机制还存在很多不确定性，但“二次打击假说”是目前公认的用于解释NAFLD发展的主要理论。第一次打击会造成脂肪变性，其与胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)密切相关，伴随着脂质生成及脂肪酸输出受损。第二次打击涉及到活性氧(reactive oxygen species，ROS)的输出，从而造成系统性氧化应激，进一步导致炎症和细胞毒性，最终造成NASH和肝纤维化。SchohrayaSpahis小组提到了第三次打击假说，表明过度的氧化应激产生还会导致肝细胞的死亡，成熟肝细胞复制减少，造成肝硬化甚至是肝癌。总之，在肝脏中的脂肪累积(第一次打击)降低了肝脏对氧化应激的抵抗能力(第二次打击)，从而引发炎症，内质网(endoplasmic reticulum，ER)应激，线粒体损伤以及合成内源性抗氧化剂的能力减弱等。因此，在由多种因子导致的NAFLD疾病中，氧化应激在促进NAFLD肝脏损伤中发挥着很重要的作用。综上所述，抗氧化作用可以作为NAFLD的一种有效治疗手段。

目前仍然缺乏有效的治疗NAFLD/NASH的药物，PPAR-γ类胰岛素增敏剂、奥贝胆酸等法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂作为新型的在研药物，其长期使用安全性以及治疗有效性均有待进一步证明(Armstrong MJ,Gaunt P,Aithal GP,et al.Lancet,2015.doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X.)。

Feiran Xu小组从菜籽中分离出菜籽蛋白，并进一步获取了其主要活性成分，该活性成分的氨基酸序列为YWDHNNPQIR，其在人克隆结肠腺癌细胞中展示了很好的抗氧化作用，之前已对该活性成分做进一步研究，发现其在非酒精性脂肪肝病和肝纤维化疾病方面，展示了很好的肝保护作用。

本发明旨在对该活性片段进行深入剖析，分析其活性位点，并进行构效关系研究，以期获得活性更好，半衰期更长的多肽化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗非酒精性肝脏疾病的多肽化合物，从而为非酒精性脂肪肝病的治疗提供一种新的药物。

本案发明人建立了细胞模型和动物模型用以模拟人的非酒精性脂肪肝病，对菜籽蛋白的活性成分以及类似物进行体外和体内药效评估，筛选出了活性更好的多肽化合物，研究结果表明该多肽化合物在预防或治疗非酒精性脂肪肝病方面具有显著的效果。

本发明中涉及的多肽化合物含有以下氨基酸序列表示的母体肽：

R₁-Xaa1-Xaa2–Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-COR₂

其中，R₁＝-NH₂或-Ac；R₂＝-NH₂或-OH；