[发明专利]一类新型抗肿瘤环肽活性分子的制备方法与应用

说明书

本发明涉及新型抗肿瘤技术领域，且公开了一类新型抗肿瘤环肽活性分子，具体指具有式(I)结构的多肽，具有式(I)结构的多肽及其药学上可接受的盐或酯：I LX1KLLX2TAX3X4LLX5NL.NH2(I)，其中，X1表示甘氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；X2表示丝氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑9‑癸烯酸；X3表示丙氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；X4表示甘氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；X5表示丝氨酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸；片段中成对的(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸或(2R)‑2‑氨基‑2‑甲基‑9‑癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合。该一类新型抗肿瘤环肽活性分子，设计并合成了一系列新型A l yteser i n‑2a环肽类活性分子，旨在增强其细胞渗透性，提高酶稳定性和抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一类新型抗肿瘤环肽活性分子的制备方法与应用。

背景技术

据世界卫生组织2018年的统计数据显示，癌症是导致人类死亡的主要原因，其缩短了预期寿命，严重威胁着人类的生命健康，目前恶性肿瘤的发病率与死亡率均位于各类疾病前列，而我国恶性肿瘤的病死率居世界首位，随着肿瘤生物学和分子药理学的不断发展，我们已制备成功多种类型的抗肿瘤药物，但在药物的应用过程中，出现了多种临床不良反应，如胃肠道反应、肝肾功能损害以及骨髓抑制等，大大限制了其在临床上的应用，研究发现，多肽类药物具有独特的化学结构，出色的生物相容性，多样化的生物活性，潜在的抗癌活性，以及易于化学修饰的特性，受到了越来越多的关注。

抗菌肽Alyteserin-2a(ILGKLLSTAAGLLSNL.NH2)首先是从助产蟾的皮肤分泌物中分离出来的一种由16个氨基酸所组成的阳离子的、两亲的a-螺旋细胞穿透肽，前期研究表明，Alyteserin-2a具有包括如抗菌，抗肿瘤以及神经元型一氧化氮合酶抑制能力等广泛的生物活性，随后，Michael等通过结构优化得到了Alyteserin-2a的类似物：G3K(ILKKLLSTAAGLLSNL.NH2)和N15K(ILGKLLSTAAGLLSKL.NH2)等，通过增加阳离子性，同时降低天然两亲性a-螺旋肽的螺旋度，来产生类似物的策略，会提高对肿瘤细胞的毒性，但会使非肿瘤细胞的活性降低，影响肿瘤治疗效果，故而提出一类新型抗肿瘤环肽活性分子的制备方法与应用来解决上述所提出的问题。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种新型抗肿瘤环肽活性分子的制备方法与应用，具备能够有效提高多肽的结构刚性和巩固α螺旋构型，从而提高酶耐受性和细胞渗透率等优点，解决了早期抗肿瘤环肽类活性分子对非肿瘤细胞的活性降低的问题。

(二)技术方案

为实现上述能够有效提高多肽的结构刚性和巩固α螺旋构型，从而提高酶耐受性和细胞渗透率目的，本发明提供如下技术方案：一类新型抗肿瘤环肽活性分子，其特征在于，具体指具有式(I)结构的多肽。

具有式(I)结构的多肽及其药学上可接受的盐或酯：

ILX1KLLX2TAX3X4LLX5NL.NH2 (I)

其中，X1表示甘氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X2表示丝氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸；X3表示丙氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X4表示甘氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；X5表示丝氨酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸；片段中成对的(2R)-2-氨基-2-甲基-6-庚烯酸或(2R)-2-氨基-2-甲基-9-癸烯酸通过烯烃复分解反应进行环合。

在本文中，“本发明的环肽类活性分子”指的是本发明中具有式(I)所示结构多肽。在本文中，这种多肽可以称为“环肽类活性分子”，“多肽片段”或“本发明多肽”。