[发明专利]二芳基衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及二芳基衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种二芳基衍生物及其制备方法和用途，其结构式如式Ⅰ所示。此外，本发明还提供了上述二芳基衍生物及其制备方法和用途。本发明化合物能够有效治疗肿瘤或/和皮肤疾病，可以用于制备治疗肿瘤或/和皮肤疾病的药物。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及二芳基衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

Src是一种非受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)，是第一个被鉴定的原癌基因，在过去的三十多年中受到了广泛的研究。Src在增殖、迁移和侵袭中的重要作用及其在多种肿瘤中的高表达，使其成为治疗剂开发的有希望的靶标。在临床治疗中，大多数Src激酶抑制剂都是ATP竞争性抑制剂。然而，由于酪氨酸激酶之间的高度同源性，会对其他酪氨酸激酶产生抑制作用，这些试剂可能具有意想不到的副作用。

微管是真核细胞中主要的细胞骨架成分之一，并且在有丝分裂过程中它们在维持细胞形状，蛋白质运输，信号传导和染色体分离中起关键作用，因此微管是癌症治疗的有效靶点。靶向微管的药物通过干扰微管动力学，该过程控制着微管组装和微管拆卸之间的平衡。已确定了这些药物的四个主要结合位点：taxane位点和laulimalide/peloruside A位点，均用于微管稳定剂，vinca位点和colchicine位点是微管去稳定剂。近年对秋水仙碱位点抑制剂的开发兴趣日益强烈，该类抑制剂在癌症治疗中可以抑制血管生成和治疗癌症的血管分裂。而且康维他汀家族秋水仙碱位点抑制剂正在为此目的通过临床试验。同样令人感兴趣的是秋水仙碱定点剂可能能够规避紫杉烷和长春花生物碱的临床使用中βIII-微管蛋白过表达而产生的耐药性。

KX01(结构式)是Src和微管蛋白聚合双重靶标抑制剂。值得注意的是，KX01靶向Src蛋白中具有独特结构的激酶肽底物位点，具有避免多激酶小分子抑制剂可能表现出的意外副作用的潜力。KX01已进入光化性角化病临床三期和治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌(CSPC)临床二期。但是，由于缺乏抗肿瘤活性，CSPC的治疗已在II期提前结束。根据CSPC男性II期临床试验的结论报告，每天两次40mg的剂量下，药物体内暴露量不能达到微管蛋白聚合抑制所需的Cmax(≥142ng/mL)。与BRAF或EGFR突变体或BCR-Abl融合蛋白不同，Src不是肿瘤发生的主要驱动因素，而是参与许多促进细胞分裂和存活的途径的参与者。此外，肿瘤中的Src突变体非常罕见。因此，抗Src单一疗法不可能有效地治疗癌症。我们认为，对KX01进行优化得到具有较高微管蛋白聚合抑制作用的优化化合物，实现所需微管蛋白聚合抑制作用的较高Cmax可能是较好的解决方案。

发明内容

本发明提供了一种具有Src激酶和微管蛋白聚合双靶点的二芳基衍生物。

本发明提供了一种式Ⅰ所示的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，X为O或NH；m＝0～3；n＝0～3；

R₁为取代或未取代的5～12元饱和杂环或所述杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述5～12元饱和杂环的取代基为-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、

R₃为C3～C8环烷基；

R₄、R₅独立的为C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或卤素取代的C3～C8环烷基；

R₂为取代或未取代的C5～C10芳基或取代或未取代的5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述取代C5～C10芳基或5～10元杂芳基的取代基为-H、卤素、-OH、-NO₂、-CN、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或取代基结合形成含O饱和杂环；

所述二芳基衍生物不包括