[发明专利]含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物

说明书

本发明涉及包含下述的防腐的液体水性药物组合物：一种或多种醚化的环糊精衍生物；一种或多种水溶性防腐剂；优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优选苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；对羟基苯甲酸酯及其盐，优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丁酯钠；或其组合；和至少一种药学活性化合物，其是难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的。液体水性药物组合物提供了药学活性化合物例如匹莫苯丹在水溶液中可接受的溶解度，由此水溶性防腐剂在醚化的环糊精衍生物的存在下保留其有效性，允许在经口施用形式中使用。

本申请是申请日为2014年7月16日、申请号为201480039896.2(国际申请号为PCT/EP2014/065204)、名称为“含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及医学，特别是兽医学领域。特别地，本发明涉及包含一种或多种醚化的环糊精衍生物、一种或多种水溶性防腐剂和至少一种药学活性化合物的新型防腐的液体水性药物组合物。

背景技术

环糊精是含有六、七或八个(α-1,4)-连接的D-吡喃葡萄糖苷单位的环状寡糖，导致α-、β-和γ-环糊精。一般而言，环糊精是药物赋形剂，其可以通过形成水溶性药物-环糊精复合物来溶解各种难溶性药物/分子(Loftsson T等人，Journal of PharmaceuticalSciences 2012，101(9):3019-3032)。更具体而言，通过将药物分子的亲脂部分吸收到疏水性的环糊精的腔内，在水溶液中的环糊精与水不溶性药物或难溶性药物形成包合复合物(Brewster ME等人，Advanced Drug Delivery Reviews 2007，59:645-666)。然而，还可以形成非包合的药物-环糊精复合物。环糊精浓度增加得越高，环糊精分子的聚集物和自组装复合物形成得越多。关于含有环糊精的药物组合物的另一方面是自组装复合物的形成和/或聚集物的形成(Messner M等人，International Journal of Pharmaceutics 2011，408:235-247)。溶解且稳定此类聚集物的赋形剂包括离子化的小分子例如有机酸和碱的盐。

涉及包括环糊精的药物组合物的主要问题是产生针对微生物生长防腐的药物组合物。此类防腐的组合物对于含有多剂量组合物的容器贮存是特别重要的。通常防腐剂在此类组合物中在正常浓度下是相对无效的，因为包括此类防腐剂的组合物不能满足或通过标准防腐功效测试(例如USP51或Pharm.Eur.5.1.3。认为防腐剂与环糊精形成复合物，并且因而被致使无效或具有作为防腐剂的有效性降低。因此，防腐剂通过复合物形成而丧失其完全活性。防腐剂和环糊精之间的这些复合物形成进一步降低活性药物物质的溶解度(Loftsson T等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 1992，18(13):1477-1484)。

某些醚化的β-环糊精衍生物已知改善微溶性药物的溶解度，参见WO 85/02767。然而，在WO 85/02767中，仅描述了使用高达10％浓度的醚化的β-环糊精衍生物。考虑了1:6至4:1的药物与醚化的β-环糊精衍生物的摩尔比。在上述给定比例内氟苯咪唑溶解度仅增加30倍。然而，这些制剂不适合于制备包含取代的苯并咪唑衍生物例如匹莫苯丹的药物组合物。

其它现有技术如下：

US 2004/152664涉及包含环糊精衍生物和泼尼松龙的组合物。

WO 2004/089418涉及pH 4-7的包含氟喹诺酮的水性制剂。

EP 1920785公开了包含匹莫苯丹和环糊精的复合物的液体制剂。

Brewster ME等人(Advanced Drug Delivery Reviews 2007,59(7):645-666)描述了作为药物增溶剂的环糊精。