[发明专利]一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法。一种difelikefalin微球，包括微球总质量10‑15％的Difelikefalin以及微球总质量85‑90％的权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。本发明提供的difelikefalin多肽类的微球冻干粉针制剂，缓释作用明显，持续的给予药物作用，以有效减轻患者的用药负担，患者用药更加方便。而且微球载体中的氨基酸臂含氧乙二醇可以避免difelikefalin多肽的降解，可显著增加药物稳定性，从而提高药物疗效。

技术领域

本发明涉及一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法，属于制剂制备的技术领域。

背景技术

在血液透析患者中,皮肤瘙痒是一种常见和难以耐受的症状,发病率为60％—90％。随着透析时间延长,症状逐渐加重,使患者终日焦虑,十分痛苦,严重影响患者的生活质量。其原因为以下几点：1)氮质代谢产物潴留导致皮肤瘙痒；2)电解质代谢障碍；3)透析引起的过敏反应。

Difelikefalin是由CARA公司开发的一种外周限制性和选择性的kappa阿片受体激动剂。在临床研究中发现其可以改善慢性肾病患者的瘙痒症状，因此随后被作为解决透析患者瘙痒的药物进行开发。

本品于2020年完成的3期临床试验证实伴有中度至重度CKD-aP的血液透析患者，接受Korsuva注射液治疗后，瘙痒强度和生活质量指标均表现出统计学意义的显著改善；2020年12月cara公司宣布，已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了Korsuva(CR845，difelikefalin)注射液的新药申请(NDA)，用于治疗血液透析患者的中度至重度瘙痒。给药方式为透析后通过透析管路，每周给药三次。给药频次较多，但由于透析患者的进展不同，每周的透析次数并不固定，所以此种给药方式并不方便。目前原研还在开发口服软胶囊的新剂型，每日服用两次，此种口服方式存在给药次数过多，且多肽类物质容易在胃肠道内降解，所以给药量较大。

缓释药物微球作为一种新型给药系统，是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。微球制剂具备缓释制剂类似的优点，可在较长时间内维持体内有效药物浓度，减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，增加药物的吸收。其粒径一般在1-250μm之间，可以有效提升患者用药的方便性、依从性。

目前微球载体材料包括壳聚糖、透明质酸、聚酯类材料、酪蛋白、丝素蛋白、白蛋白、淀粉、几丁质等。目前用于缓控释注射液最常见的材质是聚乙交酯-丙交酯共聚物，作为微球骨架材料，其在生物体内可降解为羟基乙酸和乳酸，最终形成水和二氧化碳排除体外。药物分子包埋在PLGA分子中，在周围组织缓慢释放药物。

由于Difelikefalin末端有羧基和氨基，该类高活性基团容易发生降解，因此采用普通的PLGA载体制备微球时，Difelikefalin容易失活，且微球进入体内释放出的Difelikefalin，还会进一步发生水解。本专利中采用了特殊结构的PEG修饰微球载体，可有效改善Difelikefalin稳定性。

目前，未有文献报道如何制备Difelikefalin微球注射液，也未有报道运用相关载体材料制备Difelikefalin微球注射液的技术思路。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备Difelikefalin微球的载体聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。

本发明的另一目的是提供一种Difelikefalin微球。

本发明的又一目的是提供一种Difelikefalin微球冻干粉针剂。

本发明是通过下列技术手段实施的：

聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂，结构式如下所示：